Nintedanib i lungtransplantationsmottagare med bronkiolit obliterans syndrom grad 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke undertecknat före inträde i rättegången
2. Patienter ≥18 år när de undertecknar sitt informerade samtycke
3. Patienter minst 6 månader efter LTx
4. Enkel- eller dubbel-LTx eller kombinerad kardio-pulmonell LTx är berättigade
5. Patienter måste ha diagnosen BOS definierad som en minskning med 10 % eller mer i forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1) jämfört med FEV1 efter transplantation individualiserad för varje patient enligt ISHLT-definitionen. Det dokumenterade post-LTx-baslinjevärdet för FEV1 definieras som medelvärdet av de 2 högsta värdena uppmätt med minst 3 veckors mellanrum enligt ISHLT-kriterier och post-LTx VC-mätningar
6. Patienter måste ha BOS betyg 0p, 1 eller 2
7. Patienterna måste ha dokumenterat progressiv BOS som visas av följande kriterier: minst 3 FEV1- och VC-mätningar under de senaste 12 månaderna före V1, var och en med minst 3 veckors mellanrum, med en total minskning på minst 200 ml i FEV1 under de senaste 12 månaderna OCH FEV1/VC
8. Azitromycinbehandling i minst 4 veckor före V1, med en azitromycindos på minst 250 mg/dag minst 3 gånger i veckan eftersom detta anses vara standardbehandling för bronkiolit obliterans syndrom

Exklusions kriterier:

Relaterat till LTx

1. Kriterier för restriktivt allograftsyndrom (RAS) vid V0, inklusive följande: (1) Nedgång av VC < 20 % av bästa post-LTx-värde (FVCBest definieras som medelvärdet av de två FVCs associerade med de två PFT:erna som används i FEV1-baslinjen beräkning för CLAD-diagnos) OCH FEV1/VC > 0,7 OCH (2) Thorax HRCT vid inträde visar nya signifikanta fynd som är kompatibla med RAS som interstitiell fibros, konsolidering, utseende som tyder på Restrictive Allograft Syndrome (RAS)
2. FEV1- och/eller FV- och/eller TLC-nedgång relaterad till andra icke-CLAD-orsaker (t.ex. diafragma dysfunktion, pneumothorax eller pleurautgjutning, evolutiv bronkial striktur under de senaste 3 månaderna)
3. Vid V0, patienter som redan har utvecklat svår BOS grad 3
4. Patienter med svår komorbiditet som komplicerar CLAD som kan avgöra patientens prognos och funktionsnivå (t. evolutiv invasiv aspergillos eller mykobakteriell infektion under de senaste 3 månaderna, aktiv malign sjukdom under de senaste 12 månaderna)
5. Vid besök V1 (slutet av screeningperioden), diagnos av dokumenterad akut cellulär (AR) perivaskulär avstötning högre än grad A1 under de fyra föregående veckorna ELLER diagnos av akut antikroppsmedierad avstötning inom de fyra föregående veckorna, baserat på närvaron av alla fyra följande kriterier: 1) akut lungallograftdysfunktion, 2) detektering av donatorspecifika antikroppar, 3) histologiska fynd som är kompatibla med AMR på transbronkial lungbiopsi TBBx, och 4) detektering av C4d > 50 % på TBBx
6. Vid besök V1 (slutet av screeningperioden), diagnos av dokumenterad akut lunginfektion inom de två föregående veckorna, på basis av följande: 1) klinisk, radiologisk och fysiologisk försämring; OCH 2) isolering av en organism från en kliniskt relevant BAL-vätskekultur; OCH 3) antibiotikabehandling som resulterar i en fullständig återhämtning och återgång till pre-morbid lungfunktion
7. Tidigare behandling med Nintedanib efter lungtransplantationsdatumet (Behandling med Nintedanib före lungtransplantation är inte ett uteslutningskriterie)

8. Pågående behandling med fotoferes vid V1 eller planerad behandling med fotoferes inom studieperioden.

   Laboratorieparametertrösklar

9. Inom 2 veckor före V1, njurinsufficiens med följande kriterier: Kreatininclearance

10. Inom 2 veckor före V1, något av följande levertestkriterier över den specificerade gränsen: Total bilirubin > 1,5 över den övre gränsen för normalområdet (ULN), förutom hos patienter med övervägande okonjugerad hyperbilirubinemi (t.ex. Gilberts syndrom). Aspartat- eller alaninaminotransferas (ASAT eller ALAT) >3 × ULN (se protokollet för hantering av förhöjning av leverenzym).

    Allmänna uteslutningskriterier

11. Graviditet eller amning (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest före behandling och måste gå med på att upprätthålla ett högeffektivt preventivmedel genom att utöva abstinens eller genom att använda minst två preventivmetoder från datumet för samtycke till tre månader efter slutet av patientstudiedeltagandet)
12. Annan undersökningsterapi erhölls inom 1 månad eller 6 halveringstider (beroende på vilket som var störst) före screeningbesöket (V0)
13. Alkohol- eller drogmissbruk som enligt den behandlande läkarens uppfattning skulle störa behandlingen

14. Patienter som inte kan förstå och följa studieprocedurer, inklusive ifyllande av självadministrativa frågeformulär utan hjälp.

    Andra sjukdomar

15. Hjärtsjukdom: (1) Anamnes med hjärtinfarkt inom 6 månader efter besök 1 eller instabil angina inom 6 månader efter besök 1; (2) Förekomst av aortastenos (AS) per utredares bedömning vid besök 1; (3) Svår kronisk hjärtsvikt: definieras av vänsterkammars ejektionsfraktion (EF) < 25 % per utredares bedömning vid besök 1
16. Känd allergi eller överkänslighet mot Nintedanib eller intolerans mot nintedanib, jordnötter eller soja, eller någon annan del av studiemedicinen
17. Blödningsrisk: Känd genetisk predisposition för blödning; Patienter som behöver fibrinolys, fulldos terapeutisk antikoagulering (t. vitamin K-antagonister, direkta trombinhämmare, heparin, hirudin, etc.) eller högdosbehandling mot trombocyter (acetylsalicylsyra >325 mg/dag, eller klopidogrel >75 mg/dag) [OBS: Profylaktisk lågdos heparin eller heparinspolning vid behov för underhåll av en innestående intravenös anordning (t.ex. enoxaparin 4000 I.U. s.c. per dag), såväl som profylaktisk användning av trombocythämmande behandling (t.ex. acetylsalicylsyra upp till 325 mg/dag, eller klopidogrel vid 75 mg/dag, eller motsvarande doser av annan trombocytbehandling) är inte förbjudna]; Anamnes på hemorragiskt centrala nervsystem (CNS) händelse inom 12 månader före besök 1; Anamnes med hemoptys eller hematuri inom 3 månader före besök 1, aktiv gastrointestinal blödning eller sår och/eller större skada eller operation inom 3 månader före besök 1; Internationellt normaliserat förhållande (INR) > 2 vid besök 1; Protrombintid (PT) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) > 150 % av institutionell ULN vid besök 1
18. Patienter med underliggande kronisk leversjukdom (Child Pugh A, B eller C leverfunktionsnedsättning)
19. Planerade större operation under provdeltagandet
20. Anamnes på trombotisk händelse (inklusive stroke och övergående ischemisk attack) inom 6 månader efter besök 1
21. Andra gradens eller tredje gradens atrioventrikulära (AV) blockering på elektrokardiogram (EKG) per utredares bedömning vid besök 1
22. i) Hypotension (systoliskt blodtryck [SBP] < 90 mm Hg eller diastoliskt blodtryck [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatisk ortostatisk hypotoni) vid besök 1 ii) Okontrollerad systemisk hypertoni (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) vid besök 1
23. Kända penisdeformiteter eller tillstånd (t.ex. sicklecellanemi, multipelt myelom, leukemi) som kan predisponera för priapism
24. Retinitis pigmentosa, eller historia av synförlust eller historia av icke-arteritisk ischemisk optisk neuropati
25. Pågående behandling med pirfenidon vid V1 eller planerad behandling med pirfenidon inom studieperioden.