Nintedanib 0p-1-2 fokozatú Bronchiolitis Obliterans szindrómában szenvedő tüdőtranszplantált betegeknél (INFINITx BOS)

Bevételi kritériumok:

1. A tárgyalás megkezdése előtt aláírt írásos beleegyezés
2. 18 évesnél idősebb betegek tájékozott beleegyezésének aláírásakor
3. Betegek legalább 6 hónappal az LTx után
4. Egy- vagy kettős LTx vagy kombinált kardiopulmonális LTx alkalmas
5. A betegeknél BOS-t kell diagnosztizálni, amelyet úgy határoznak meg, hogy az 1 másodpercen belüli kényszerkilégzési térfogat (FEV1) legalább 10%-kal csökken a transzplantáció utáni kiindulási FEV1-hez képest, az ISHLT-definíció szerint minden betegre egyedileg. A FEV1 dokumentált LTx utáni kiindulási értékét a 2 legmagasabb érték átlagaként határozzák meg, amelyeket legalább 3 hét különbséggel mértek az ISHLT-kritériumok és az LTx utáni VC mérések szerint.
6. A betegeknek 0p, 1 vagy 2 BOS fokozattal kell rendelkezniük
7. A betegeknek dokumentált progresszív BOS-értékkel kell rendelkezniük, amelyet a következő kritériumok igazolnak: legalább 3 FEV1- és VC-mérés a V1-et megelőző 12 hónapban, mindegyik legalább 3 hetes különbséggel, a FEV1-érték legalább 200 ml-es teljes csökkenése az elmúlt 12 hónapban. ÉS FEV1/VC
8. Azitromicin-terápia legalább 4 hétig a V1 előtt, legalább 250 mg/nap azitromicin adaggal, legalább hetente háromszor, mivel ez a bronchiolitis obliterans szindróma standard terápiájának tekinthető

Kizárási kritériumok:

LTx-hez kapcsolódik

1. A restrikciós allograft szindróma (RAS) kritériumai a V0-nál, beleértve a következőket: (1) A VC csökkenése a legjobb post-LTx érték 20%-a alatt (FVCBest a FEV1 alapvonalban használt két PFT-hez kapcsolódó két FVC átlaga). CLAD diagnózis számítása) ÉS FEV1/VC > 0,7 ÉS (2) A Thorax HRCT a belépéskor új, jelentős eredményeket mutat, amelyek kompatibilisek a RAS-szal, mint például intersticiális fibrózis, konszolidáció, restriktív allograft szindrómára (RAS) utaló megjelenések
2. FEV1 és/vagy FV és/vagy TLC csökkenése más nem CLAD-ok miatt (pl. rekeszizom diszfunkció, pneumothorax vagy pleurális folyadékgyülem, evolúciós hörgőszűkület az elmúlt 3 hónapban)
3. A V0-ban azok a betegek, akiknél már kialakult súlyos BOS 3. fokozat
4. Súlyos komorbiditásban szenvedő betegek, akik a CLAD-t szövődtik, ami meghatározhatja a beteg prognózisát és funkcionális szintjét (pl. evolúciós invazív aspergillosis vagy mycobacterium fertőzés az elmúlt 3 hónapban, aktív rosszindulatú betegség az elmúlt 12 hónapban)
5. A V1-es vizitnél (a szűrési időszak végén) a dokumentált akut celluláris (AR) perivaszkuláris kilökődés diagnosztizálása az A1-es fokozatnál az előző 4 héten belül VAGY az akut antitest-mediált kilökődés diagnosztizálása az előző 4 héten belül, mind a 4 következő kórkép megléte alapján. kritériumok: 1) akut tüdő allograft diszfunkció, 2) donor-specifikus antitestek kimutatása, 3) AMR-rel kompatibilis szövettani leletek transzbronchiális tüdőbiopszián, TBBx, és 4) C4d > 50% kimutatása TBBx-en
6. V1 vizit alkalmával (szűrési időszak végén) dokumentált akut tüdőfertőzés diagnosztizálása az előző 2 héten belül, az alábbiak alapján: 1) klinikai, radiológiai és fiziológiai állapotromlás; ÉS 2) egy szervezet izolálása klinikailag releváns BAL folyadéktenyészetből; ÉS 3) antibiotikus terápia, amely teljes gyógyulást és a betegség előtti tüdőfunkcióhoz való visszatérést eredményezi
7. Korábbi Nintedanib-kezelés a tüdőtranszplantáció időpontja után (A tüdőtranszplantáció előtti Nintedanib-kezelés nem kizárási kritérium)

8. Folyamatos kezelés fotoferézissel V1-nél vagy tervezett kezelés fotoferézissel a vizsgálati időszakon belül.

   Laboratóriumi paraméterek küszöbértékei

9. A V1 előtti 2 héten belül veseelégtelenség a következő kritériumokkal: Kreatinin clearance

10. A V1-et megelőző 2 héten belül a következő májvizsgálati kritériumok bármelyike ​​a megadott határérték felett van: Az összbilirubin > 1,5 a normál tartomány felső határa (ULN) felett, kivéve a túlnyomórészt nem konjugált hiperbilirubinémiában (pl. Gilbert-szindrómás) szenvedő betegeket. Aszpartát vagy alanin aminotranszferáz (AST vagy ALT) >3 × ULN (lásd a protokollt a májenzim-emelkedés kezelésére).

    Általános kizárási feltételek

11. Terhesség vagy szoptatás (a fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a kezelés előtt, és bele kell egyezniük abba, hogy absztinencia gyakorlásával vagy legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazásával fenntartsák a rendkívül hatékony fogamzásgátlást a beleegyezés időpontjától számított három hónapig a betegvizsgálatban való részvétel vége)
12. Egyéb vizsgálati terápia, amelyet 1 hónapon belül vagy 6 felezési időn belül (amelyik volt hosszabb) a szűrővizsgálat előtt (V0) kaptak
13. Alkohollal vagy kábítószerrel való visszaélés, amely a kezelőorvos véleménye szerint zavarná a kezelést

14. A betegek nem képesek megérteni és követni a vizsgálati eljárásokat, beleértve az önkitöltős kérdőívek segítség nélküli kitöltését.

    Egyéb betegségek

15. Szívbetegség: (1) Szívinfarktus az 1. látogatást követő 6 hónapon belül vagy instabil angina az 1. látogatást követő 6 hónapon belül; (2) Az aorta szűkület (AS) jelenléte a vizsgálói döntés alapján az 1. vizitnél; (3) Súlyos krónikus szívelégtelenség: a bal kamrai ejekciós frakció (EF) < 25% a vizsgáló által az 1. vizit alkalmával történő megítélésénként.
16. A nintedanibbal szembeni ismert allergia vagy túlérzékenység, vagy intolerancia nintedanibbal, földimogyoróval vagy szójával vagy a vizsgálati gyógyszer bármely más összetevőjével szemben
17. Vérzésveszély: Vérzésre való ismert genetikai hajlam; Fibrinolízisre, teljes dózisú terápiás véralvadásgátlóra (pl. K-vitamin antagonisták, direkt trombin-gátlók, heparin, hirudin stb.) vagy nagy dózisú trombocita-gátló kezelés (acetil-szalicilsav >325 mg/nap, vagy klopidogrél >75 mg/nap) [Megjegyzés: Profilaktikus kis dózisú heparin vagy heparin öblítés szükség szerint bent lévő intravénás készülék karbantartásához (pl. enoxaparin 4000 I.U. s.c. naponta), valamint a vérlemezke-gátló terápia profilaktikus alkalmazása (pl. acetil-szalicilsav 325 mg/nap-ig, klopidogrél 75 mg/nap dózisban, vagy ezzel egyenértékű egyéb thrombocyta-aggregáció-gátló kezelés) nem tilos]; Vérzéses központi idegrendszeri (CNS) esemény az anamnézisben az 1. látogatást megelőző 12 hónapon belül; Haemoptysis vagy haematuria az anamnézisben az 1. látogatást megelőző 3 hónapon belül, aktív gyomor-bélrendszeri vérzés vagy fekélyek és/vagy súlyos sérülés vagy műtét az 1. látogatást megelőző 3 hónapon belül; Nemzetközi normalizált arány (INR) > 2 az 1. látogatáskor; A protrombin idő (PT) és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) > az intézményi ULN 150%-a az 1. vizitnél
18. Krónikus májbetegségben szenvedő betegek (Child Pugh A, B vagy C májkárosodás)
19. Tervezett nagyobb műtétet a vizsgálatban való részvétel során
20. Trombózisos esemény anamnézisében (beleértve a stroke-ot és az átmeneti ischaemiás rohamot) az 1. látogatást követő 6 hónapon belül
21. Másodfokú vagy harmadfokú atrioventricularis (AV) blokk az elektrokardiogramon (EKG) a vizsgáló által az 1. viziten
22. i) Hipotenzió (szisztolés vérnyomás [SBP] < 90 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás [DBP] < 50 Hgmm) (tünetekkel járó ortosztatikus hipotenzió) az 1. viziten ii) Nem kontrollált szisztémás magas vérnyomás (SBP > 160 Hgmm; DBP > 100 Hgmm) 1. látogatáskor
23. A pénisz ismert deformitásai vagy állapotai (pl. sarlósejtes vérszegénység, myeloma multiplex, leukémia), amelyek hajlamosíthatnak a priapizmusra
24. Retinitis pigmentosa, vagy látásvesztés a kórtörténetben, vagy nem arteritiszes ischaemiás opticus neuropathia anamnézisében
25. Folyamatos pirfenidon-kezelés V1-nél vagy tervezett pirfenidon-kezelés a vizsgálati időszakon belül.