Nintedanib i lungetransplantasjonsmottakere med bronkiolitt obliterans syndrom grad 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke signert før inntreden i rettssaken
2. Pasienter ≥18 år når de signerer sitt informerte samtykke
3. Pasienter minst 6 måneder etter LTx
4. Enkelt- eller dobbel-LTx eller kombinert kardio-pulmonal LTx er kvalifisert
5. Pasienter må ha diagnosen BOS definert som en reduksjon på 10 % eller mer i forsert ekspiratorisk volum på 1 sekund (FEV1) sammenlignet med post-transplantasjon baseline FEV1 individualisert for hver pasient i henhold til ISHLT-definisjonen. Den dokumenterte post-LTx baseline-verdien av FEV1 er definert som gjennomsnittet av de 2 høyeste verdiene målt med minst 3 ukers mellomrom i henhold til ISHLT-kriterier, og post-LTx VC-målinger
6. Pasienter skal ha BOS karakter 0p, 1 eller 2
7. Pasienter må ha dokumentert progressiv BOS som vist ved følgende kriterier: minst 3 FEV1- og VC-målinger i løpet av de siste 12 månedene før V1, hver med minst 3 ukers mellomrom, med en total nedgang på minst 200 ml i FEV1 i løpet av de siste 12 månedene OG FEV1/VC
8. Azitromycinbehandling i minst 4 uker før V1, med en azitromycindose på minimum 250 mg/dag minst 3 ganger per uke, da dette anses som standardbehandling for bronchiolitis obliterans syndrom

Ekskluderingskriterier:

Relatert til LTx

1. Kriterier for restriktivt allograft syndrom (RAS) ved V0, inkludert følgende: (1) Nedgang av VC < 20 % av beste post-LTx-verdi (FVCBest er definert som gjennomsnittet av de to FVC-ene assosiert med de to PFT-ene brukt i FEV1-baseline beregning for CLAD-diagnose) OG FEV1/VC > 0,7 OG (2) Thorax HRCT ved inntreden viser nye signifikante funn som er kompatible med RAS som interstitiell fibrose, konsolidering, utseende som tyder på Restrictive Allograft Syndrome (RAS)
2. FEV1- og/eller FV- og/eller TLC-nedgang relatert til andre ikke-CLAD-årsaker (f.eks. diafragma dysfunksjon, pneumothorax eller pleural effusjon, evolutiv bronkial striktur i løpet av de siste 3 månedene)
3. Ved V0, pasienter som allerede har utviklet alvorlig BOS grad 3
4. Pasienter med alvorlig komorbiditet som kompliserer CLAD som kan bestemme prognosen og funksjonsnivået til pasienten (f. evolutiv invasiv aspergillose eller mykobakteriell infeksjon i løpet av de siste 3 månedene, aktiv ondartet sykdom i løpet av de siste 12 månedene)
5. Ved besøk V1 (slutten av screeningsperioden), diagnose av dokumentert akutt cellulær (AR) perivaskulær avstøtning høyere enn grad A1 i løpet av de 4 foregående ukene ELLER diagnose av akutt antistoff-mediert avvisning innen de 4 foregående ukene, basert på tilstedeværelse av alle 4 følgende uker. kriterier: 1) akutt lunge allograft dysfunksjon, 2) påvisning av donorspesifikke antistoffer, 3) histologiske funn forenlig med AMR på transbronkial lungebiopsi TBBx, og 4) påvisning av C4d > 50 % på TBBx
6. Ved besøk V1 (slutt på screeningperiode), diagnostisering av dokumentert akutt lungeinfeksjon innen de 2 foregående ukene, på grunnlag av følgende: 1) klinisk, radiologisk og fysiologisk forverring; OG 2) isolering av en organisme fra en klinisk relevant BAL-væskekultur; OG 3) antibiotikabehandling som resulterer i full bedring og tilbakevending til pre-morbid lungefunksjon
7. Tidligere behandling med Nintedanib etter datoen for lungetransplantasjon (Behandling med Nintedanib før lungetransplantasjon er ikke et eksklusjonskriterie)

8. Pågående behandling med fotoferese ved V1 eller planlagt behandling med fotoferese innenfor studieperioden.

   Laboratorieparameterterskler

9. Innen 2 uker før V1, nyresvikt med følgende kriterier: Kreatininclearance

10. Innen de 2 ukene før V1, noen av følgende levertestkriterier over den spesifiserte grensen: Total bilirubin > 1,5 over øvre grense for normalområdet (ULN), unntatt hos pasienter med hovedsakelig ukonjugert hyperbilirubinemi (f.eks. Gilberts syndrom). Aspartat- eller alaninaminotransferase (AST eller ALAT) >3 × ULN (se protokollen for håndtering av leverenzymøkning).

    Generelle eksklusjonskriterier

11. Graviditet eller amming (kvinner i fertil alder er pålagt å ha en negativ serumgraviditetstest før behandling og må godta å opprettholde svært effektiv prevensjon ved å praktisere avholdenhet eller ved å bruke minst to prevensjonsmetoder fra datoen for samtykke til tre måneder etter at slutten av pasientstudiedeltakelsen)
12. Annen undersøkelsesterapi mottatt innen 1 måned eller 6 halveringstider (den som var størst) før screeningbesøket (V0)
13. Alkohol- eller rusmisbruk som etter behandlende leges oppfatning vil forstyrre behandlingen

14. Pasienter som ikke er i stand til å forstå og følge studieprosedyrer, inkludert utfylling av selvadministrerte spørreskjemaer uten hjelp.

    Andre sykdommer

15. Hjertesykdom: (1) Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder etter besøk 1 eller ustabil angina innen 6 måneder etter besøk 1; (2) Tilstedeværelse av aortastenose (AS) per etterforskers vurdering ved besøk 1; (3) Alvorlig kronisk hjertesvikt: definert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (EF) < 25 % per etterforskers vurdering ved besøk 1
16. Kjent allergi eller overfølsomhet overfor Nintedanib eller intoleranse overfor nintedanib, peanøtt eller soya, eller andre komponenter i studiemedisinen
17. Blødningsrisiko: Kjent genetisk disposisjon for blødning; Pasienter som trenger fibrinolyse, fulldose terapeutisk antikoagulasjon (f. vitamin K-antagonister, direkte trombinhemmere, heparin, hirudin, etc.) eller høydose antiplatebehandling (acetylsalisylsyre >325 mg/dag, eller klopidogrel >75 mg/dag) [NB: Profylaktisk lavdose heparin eller heparinskylling etter behov for vedlikehold av en inneliggende intravenøs enhet (f.eks. enoksaparin 4000 I.U. s.c. per dag), samt profylaktisk bruk av blodplatehemmende terapi (f.eks. acetylsalisylsyre opp til 325 mg/dag, eller klopidogrel ved 75 mg/dag, eller tilsvarende doser av annen blodplatehemmende behandling) er ikke forbudt); Anamnese med hemorragisk sentralnervesystem (CNS) hendelse innen 12 måneder før besøk 1; Anamnese med hemoptyse eller hematuri innen 3 måneder før besøk 1, aktiv gastrointestinal blødning eller sår og/eller større skade eller operasjon innen 3 måneder før besøk 1; Internasjonalt normalisert forhold (INR) > 2 ved besøk 1; Protrombintid (PT) og aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) > 150 % av institusjonell ULN ved besøk 1
18. Pasienter med underliggende kronisk leversykdom (Child Pugh A, B eller C leversvikt)
19. Planlagt større operasjon under prøvedeltakelsen
20. Anamnese med trombotisk hendelse (inkludert hjerneslag og forbigående iskemisk anfall) innen 6 måneder etter besøk 1
21. Andregrads eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokkering på elektrokardiogram (EKG) per etterforskers vurdering ved besøk 1
22. i) Hypotensjon (systolisk blodtrykk [SBP] < 90 mm Hg eller diastolisk blodtrykk [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatisk ortostatisk hypotensjon) ved besøk 1 ii) Ukontrollert systemisk hypertensjon (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) ved besøk 1
23. Kjente penisdeformiteter eller tilstander (f.eks. sigdcelleanemi, multippelt myelom, leukemi) som kan disponere for priapisme
24. Retinitis pigmentosa, eller historie med synstap, eller historie med ikke-arteritisk iskemisk optisk nevropati
25. Pågående behandling med pirfenidon ved V1 eller planlagt behandling med pirfenidon innenfor studieperioden.