Nintedanibi keuhkonsiirtopotilailla, joilla on obliteran bronchiolitis -oireyhtymä, aste 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus allekirjoitettu ennen oikeudenkäyntiä
2. Potilaat, jotka ovat ≥ 18-vuotiaita allekirjoittaessaan tietoisen suostumuksensa
3. Potilaat vähintään 6 kuukautta LTx:n jälkeen
4. Yksi- tai kaksinkertainen LTx tai yhdistetty kardiopulmonaalinen LTx ovat kelvollisia
5. Potilailla on oltava BOS-diagnoosi, joka määritellään pakotetun uloshengityksen tilavuuden pienenemiseksi 10 % tai enemmän 1 sekunnissa (FEV1) verrattuna transplantaation jälkeiseen lähtötasoon FEV1, joka on yksilöity kullekin potilaalle ISHLT-määritelmän mukaan. FEV1:n dokumentoitu LTx:n jälkeinen perusarvo määritellään kahden korkeimman arvon keskiarvona, jotka on mitattu vähintään 3 viikon välein ISHLT-kriteerien ja LTx:n jälkeisten VC-mittausten mukaan.
6. Potilaalla tulee olla VSP 0p, 1 tai 2
7. Potilailla on oltava dokumentoitu progressiivinen BOS, joka on osoitettu seuraavilla kriteereillä: vähintään 3 FEV1- ja VC-mittausta viimeisten 12 kuukauden aikana ennen V1:tä, kunkin vähintään 3 viikon välein, ja FEV1:n kokonaislasku on vähintään 200 ml näiden viimeisten 12 kuukauden aikana. JA FEV1/VC
8. Atsitromysiinihoitoa vähintään 4 viikkoa ennen V1:tä, atsitromysiiniannoksella vähintään 250 mg/vrk vähintään 3 kertaa viikossa, koska tätä pidetään keuhkoputkentulehdus obliterans -oireyhtymän standardihoitona.

Poissulkemiskriteerit:

Liittyy LTx:ään

1. Restriktiivisen allograft-oireyhtymän (RAS) kriteerit V0:ssa, mukaan lukien seuraavat: (1) VC:n lasku < 20 % parhaasta LTx:n jälkeisestä arvosta (FVCBest määritellään kahden FVC:n keskiarvona, jotka liittyvät kahteen FEV1-perustasossa käytettyyn PFT:hen CLAD-diagnoosin laskelma) JA FEV1/VC > 0,7 JA (2) Rintakehän HRCT tulovaiheessa osoittaa uusia merkittäviä löydöksiä, jotka ovat yhteensopivia RAS:n kanssa, kuten interstitiaalinen fibroosi, konsolidaatio, ilmenemismuodot, jotka viittaavat rajoittavaan allograftioireyhtymään (RAS)
2. FEV1:n ja/tai FV:n ja/tai TLC:n lasku, joka liittyy muihin ei-CLAD-syihin (esim. pallean toimintahäiriö, ilmarinta tai keuhkopussin effuusio, kehittyvä keuhkoputken ahtauma viimeisen 3 kuukauden aikana)
3. V0:ssa potilaat, joille on jo kehittynyt vakava BOS-aste 3
4. Potilaat, joilla on vakava samanaikainen sairaus, joka vaikeuttaa CLAD:ia, mikä saattaa määrittää potilaan ennusteen ja toimintatason (esim. kehittyvä invasiivinen aspergilloosi tai mykobakteeri-infektio viimeisten 3 kuukauden aikana, aktiivinen pahanlaatuinen sairaus viimeisen 12 kuukauden aikana)
5. V1-käynnillä (seulontajakson lopussa) diagnosoitu dokumentoitu akuutti solujen perivaskulaarinen (AR) perivaskulaarinen hyljintä, joka on korkeampi kuin aste A1 neljän edeltävän viikon aikana TAI akuutin vasta-ainevälitteisen hylkimisreaktion diagnoosi neljän edeltävän viikon aikana, perustuen kaikkien neljän seuraavan viikon aikana. kriteerit: 1) akuutti keuhkojen allograftin toimintahäiriö, 2) luovuttajaspesifisten vasta-aineiden havaitseminen, 3) AMR:n kanssa yhteensopivat histologiset löydökset transbronkiaalisessa keuhkobiopsiassa TBBx ja 4) C4d:n havaitseminen > 50 % TBBx:stä
6. V1-käynnillä (seulontajakson lopussa) dokumentoitu akuutti keuhkoinfektio kahden edeltävän viikon aikana seuraavien seikkojen perusteella: 1) kliininen, radiologinen ja fysiologinen heikkeneminen; JA 2) organismin eristäminen kliinisesti merkityksellisestä BAL-nesteviljelmästä; JA 3) antibioottihoito, joka johtaa täydelliseen toipumiseen ja palautumiseen sairautta edeltävään keuhkojen toimintaan
7. Aiempi Nintedanib-hoito keuhkonsiirron jälkeen (Nintedanib-hoito ennen keuhkonsiirtoa ei ole poissulkemiskriteeri)

8. Meneillään oleva fotofereesihoito V1-vaiheessa tai suunniteltu fotofereesihoito tutkimusjakson aikana.

   Laboratorioparametrien kynnysarvot

9. V1:tä edeltäneiden 2 viikon aikana munuaisten vajaatoiminta seuraavilla kriteereillä: Kreatiniinipuhdistuma

10. V1:tä edeltäneiden 2 viikon aikana mikä tahansa seuraavista maksatestin kriteereistä ylittää määritellyn rajan: kokonaisbilirubiini > 1,5 yli normaalialueen ylärajan (ULN), paitsi potilailla, joilla on pääosin konjugoitumaton hyperbilirubinemia (esim. Gilbertin oireyhtymä). Aspartaatti- tai alaniiniaminotransferaasi (AST tai ALT) >3 × ULN (katso protokollaa maksaentsyymien nousun hallintaan).

    Yleiset poissulkemiskriteerit

11. Raskaus tai imetys (hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen seerumin raskaustesti ennen hoitoa, ja heidän on suostuttava ylläpitämään erittäin tehokasta ehkäisyä harjoittamalla raittiutta tai käyttämällä vähintään kahta ehkäisymenetelmää suostumuksen päivämäärästä kolmeen kuukauteen raskausajan jälkeen. potilastutkimukseen osallistumisen loppu)
12. Muu tutkimushoito, joka on saatu 1 kuukauden tai 6 puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi oli suurempi) ennen seulontakäyntiä (V0)
13. Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö, joka hoitavan lääkärin mielestä häiritsee hoitoa

14. Potilaat, jotka eivät pysty ymmärtämään ja noudattamaan tutkimusmenetelmiä, mukaan lukien itsetehtyjen kyselylomakkeiden täyttäminen ilman apua.

    Muut sairaudet

15. Sydänsairaus: (1) Aiemmin sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä käynnistä 1 tai epästabiili angina pectoris 6 kuukauden sisällä käynnistä 1; (2) Aorttastenoosin (AS) esiintyminen tutkijan arviota kohden käynnillä 1; (3) Vaikea krooninen sydämen vajaatoiminta: määritetty vasemman kammion ejektiofraktiolla (EF) < 25 % tutkijan arviota kohti käynnillä 1
16. Tunnettu allergia tai yliherkkyys nintedanibille tai intoleranssi nintedanibille, maapähkinälle tai soijalle tai muille tutkimuslääkkeen aineosille
17. Verenvuotoriski: Tunnettu geneettinen taipumus verenvuotoon; Potilaat, jotka tarvitsevat fibrinolyysiä, täyden annoksen terapeuttista antikoagulaatiota (esim. K-vitamiiniantagonistit, suorat trombiinin estäjät, hepariini, hirudiini jne.) tai suuriannoksinen verihiutaleiden vastainen hoito (asetyylisalisyylihappo > 325 mg/vrk tai klopidogreeli > 75 mg/vrk) [Huom: Ennalta ehkäisevä pieniannoksinen hepariini tai hepariinihuuhtelu tarpeen mukaan pysyvän suonensisäisen laitteen huoltoon (esim. enoksapariini 4000 I.U. s.c. päivässä), sekä profylaktinen verihiutaleiden vastaisen hoidon käyttö (esim. asetyylisalisyylihappo 325 mg/vrk asti tai klopidogreeli annoksella 75 mg/vrk tai vastaavat annokset muuta verihiutaleiden estohoitoa) eivät ole kiellettyjä]; Hemorraginen keskushermostotapahtuma 12 kuukauden aikana ennen käyntiä 1; Anamneesissa hemoptysis tai hematuria 3 kuukauden aikana ennen käyntiä 1, aktiivinen maha-suolikanavan verenvuoto tai haavaumat ja/tai vakava vamma tai leikkaus 3 kuukauden aikana ennen käyntiä 1; Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 2 käynnillä 1; Protrombiiniaika (PT) ja aktivoitunut osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) > 150 % laitoksen ULN:stä käynnillä 1
18. Potilaat, joilla on taustalla oleva krooninen maksasairaus (Child Pugh A, B tai C maksan vajaatoiminta)
19. Suunniteltu suuri leikkaus tutkimukseen osallistumisen aikana
20. Aiempi tromboottinen tapahtuma (mukaan lukien aivohalvaus ja ohimenevä iskeeminen kohtaus) 6 kuukauden sisällä käynnistä 1
21. Toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen (AV) katkos EKG:ssä tutkijan arviota kohti käynnillä 1
22. i) Hypotensio (systolinen verenpaine [SBP] < 90 mmHg tai diastolinen verenpaine [DBP] < 50 mm Hg) (oireinen ortostaattinen hypotensio) käynnillä 1 ii) Hallitsematon systeeminen hypertensio (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) vierailulla 1
23. Tunnetut peniksen epämuodostumat tai sairaudet (esim. sirppisoluanemia, multippeli myelooma, leukemia), jotka voivat altistaa priapismille
24. Retinitis pigmentosa tai näönmenetyksen historia tai ei-arteriittinen iskeeminen optinen neuropatia
25. Meneillään oleva pirfenidonihoito V1-vaiheessa tai suunniteltu hoito pirfenidonilla tutkimusjakson aikana.