Nintedanib in pazienti sottoposti a trapianto di polmone con sindrome da bronchiolite obliterante di grado 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato prima dell'ingresso nel processo
2. Pazienti di età ≥18 anni al momento della firma del proprio consenso informato
3. Pazienti almeno a 6 mesi post-LTx
4. Sono ammissibili LTx singolo o doppio o LTx cardiopolmonare combinato
5. I pazienti devono avere una diagnosi di BOS definita come un decremento del 10% o più del volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) rispetto al FEV1 basale post-trapianto individualizzato per ciascun paziente secondo la definizione ISHLT. Il valore basale documentato post-LTx del FEV1 è definito come la media dei 2 valori più alti misurati ad almeno 3 settimane di distanza secondo i criteri ISHLT e le misurazioni VC post-LTx
6. I pazienti devono avere BOS di grado 0p, 1 o 2
7. I pazienti devono avere una BOS progressiva documentata come dimostrato dai seguenti criteri: almeno 3 misurazioni di FEV1 e VC negli ultimi 12 mesi prima della V1, ciascuna a distanza di almeno 3 settimane, con un declino totale di almeno 200 ml di FEV1 in questi ultimi 12 mesi E FEV1/VC
8. Terapia con azitromicina per almeno 4 settimane prima della V1, con una dose minima di 250 mg/die di azitromicina almeno 3 volte a settimana poiché questa è considerata la terapia standard per la sindrome da bronchiolite obliterante

Criteri di esclusione:

Relativo a LTx

1. Criteri della sindrome da allotrapianto restrittivo (RAS) a V0, inclusi i seguenti: (1) Declino di VC < 20% del miglior valore post-LTx (FVCBest è definito come la media delle due FVC associate ai due PFT utilizzati nel FEV1 al basale calcolo per la diagnosi CLAD) E FEV1/VC > 0,7 E (2) L'HRCT del torace all'ingresso dimostra nuovi reperti significativi compatibili con RAS come fibrosi interstiziale, consolidamento, aspetti che suggeriscono una sindrome da allotrapianto restrittivo (RAS)
2. Declino di FEV1 e/o FV e/o TLC correlato ad altre cause non CLAD (ad es. disfunzione del diaframma, pneumotorace o versamento pleurico, stenosi bronchiale evolutiva nei 3 mesi precedenti)
3. A V0, pazienti che hanno già sviluppato BOS grave di grado 3
4. Pazienti con grave comorbidità complicante il CLAD che potrebbe determinare la prognosi e il livello funzionale del paziente (ad es. aspergillosi invasiva evolutiva o infezione da micobatteri negli ultimi 3 mesi, malattia maligna attiva negli ultimi 12 mesi)
5. Alla visita V1 (fine del periodo di screening), diagnosi di rigetto perivascolare acuto cellulare (AR) documentato superiore al grado A1 entro le 4 settimane precedenti O diagnosi di rigetto acuto mediato da anticorpi entro le 4 settimane precedenti, in base alla presenza di tutti e 4 i seguenti criteri: 1) disfunzione acuta del trapianto polmonare, 2) rilevazione di anticorpi specifici del donatore, 3) risultati istologici compatibili con AMR sulla biopsia polmonare transbronchiale TBBx e 4) rilevazione di C4d > 50% su TBBx
6. Alla visita V1 (fine del periodo di screening), diagnosi di infezione polmonare acuta documentata nelle 2 settimane precedenti, sulla base di quanto segue: 1) deterioramento clinico, radiologico e fisiologico; E 2) isolamento di un organismo da una coltura fluida BAL clinicamente rilevante; E 3) terapia antibiotica con conseguente recupero completo e ritorno alla funzione polmonare pre-morbosa
7. Precedente trattamento con Nintedanib dopo la data del trapianto di polmone (Il trattamento con Nintedanib prima del trapianto di polmone non è un criterio di esclusione)

8. Trattamento in corso con fotoferesi a V1 o trattamento pianificato con fotoferesi durante il periodo di studio.

   Soglie dei parametri di laboratorio

9. Nelle 2 settimane precedenti a V1, insufficienza renale con i seguenti criteri: clearance della creatinina

10. Nelle 2 settimane precedenti a V1, uno qualsiasi dei seguenti criteri di analisi della funzionalità epatica al di sopra del limite specificato: Bilirubina totale > 1,5 al di sopra del limite superiore del range normale (ULN), eccetto nei pazienti con iperbilirubinemia prevalentemente non coniugata (ad esempio, sindrome di Gilbert). Aspartato o alanina aminotransferasi (AST o ALT) >3 × ULN (fare riferimento al protocollo, per la gestione dell'aumento degli enzimi epatici).

    Criteri generali di esclusione

11. Gravidanza o allattamento (le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo prima del trattamento e devono accettare di mantenere una contraccezione altamente efficace praticando l'astinenza o utilizzando almeno due metodi di controllo delle nascite dalla data del consenso a tre mesi dopo il fine della partecipazione allo studio del paziente)
12. Altra terapia sperimentale ricevuta entro 1 mese o 6 emivite (qualunque fosse maggiore) prima della visita di screening (V0)
13. Abuso di alcol o droghe che, secondo il medico curante, interferirebbero con il trattamento

14. Pazienti non in grado di comprendere e seguire le procedure dello studio, incluso il completamento di questionari autosomministrati senza aiuto.

    Altre malattie

15. Malattie cardiache: (1) Storia di infarto del miocardio entro 6 mesi dalla visita 1 o angina instabile entro 6 mesi dalla visita 1; (2) Presenza di stenosi aortica (SA) secondo il giudizio dello sperimentatore alla visita 1; (3) Insufficienza cardiaca cronica grave: definita dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (FE) <25% secondo il giudizio dello sperimentatore alla visita 1
16. Allergia o ipersensibilità nota a Nintedanib o intolleranza a nintedanib, arachidi o soia o a qualsiasi altro componente del farmaco in studio
17. Rischio di sanguinamento: predisposizione genetica nota al sanguinamento; Pazienti che richiedono fibrinolisi, terapia anticoagulante a dose piena (ad es. antagonisti della vitamina K, inibitori diretti della trombina, eparina, irudina, ecc.) o terapia antipiastrinica ad alte dosi (acido acetilsalicilico >325 mg/giorno o clopidogrel >75 mg/giorno) [NB: profilassi con eparina a basso dosaggio o lavaggio con eparina al bisogno per il mantenimento di un dispositivo endovenoso a permanenza (ad es. enoxaparina 4000 UI s.c. al giorno), così come l'uso profilattico della terapia antipiastrinica (ad es. acido acetilsalicilico fino a 325 mg/die, o clopidogrel a 75 mg/die, o dosi equivalenti di altra terapia antipiastrinica) non sono vietate]; Anamnesi di evento emorragico del sistema nervoso centrale (SNC) nei 12 mesi precedenti la visita 1; Storia di emottisi o ematuria nei 3 mesi precedenti la visita 1, emorragia o ulcere gastrointestinali attive e/o lesioni gravi o interventi chirurgici nei 3 mesi precedenti la visita 1; Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 2 alla visita 1; Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) > 150% dell'ULN istituzionale alla visita 1
18. Pazienti con sottostante malattia epatica cronica (Child Pugh A, B o C compromissione epatica)
19. Previsto intervento chirurgico importante durante la partecipazione allo studio
20. Anamnesi di evento trombotico (inclusi ictus e attacco ischemico transitorio) entro 6 mesi dalla visita 1
21. Blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado all'elettrocardiogramma (ECG) secondo il giudizio dello sperimentatore alla visita 1
22. i) Ipotensione (pressione arteriosa sistolica [SBP] < 90 mm Hg o pressione arteriosa diastolica [DBP] < 50 mm Hg) (ipotensione ortostatica sintomatica) alla visita 1 ii) Ipertensione sistemica non controllata (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) alla visita 1
23. Deformità o condizioni del pene note (ad esempio, anemia falciforme, mieloma multiplo, leucemia) che possono predisporre al priapismo
24. Retinite pigmentosa, o Storia di perdita della vista, o Storia di neuropatia ottica ischemica non arteritica
25. Trattamento in corso con pirfenidone a V1 o trattamento pianificato con pirfenidone durante il periodo di studio.