Nintedanibe em Receptores de Transplante de Pulmão com Síndrome de Bronquiolite Obliterante Grau 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado antes da entrada no estudo
2. Pacientes ≥18 anos de idade ao assinar seu consentimento informado
3. Pacientes pelo menos 6 meses após LTx
4. LTx único ou duplo ou LTx cardiopulmonar combinado são elegíveis
5. Os pacientes devem ter o diagnóstico de BOS definido como um decréscimo de 10% ou mais no volume expiratório forçado em 1 segundo (VEF1) em comparação com o VEF1 basal pós-transplante individualizado para cada paciente de acordo com a definição da ISHLT. O valor documentado da linha de base pós-LTx de VEF1 é definido como a média dos 2 valores mais altos medidos com pelo menos 3 semanas de intervalo de acordo com os critérios da ISHLT e medições de CV pós-LTx
6. Os pacientes devem ter BOS grau 0p, 1 ou 2
7. Os pacientes devem ter BOS progressiva documentada conforme demonstrado pelos seguintes critérios: pelo menos 3 medições de VEF1 e CV nos últimos 12 meses antes de V1, cada uma com pelo menos 3 semanas de intervalo, com um declínio total de pelo menos 200ml no VEF1 nesses últimos 12 meses E VEF1/VC
8. Terapia com azitromicina por pelo menos 4 semanas antes de V1, com uma dose mínima de azitromicina de 250 mg/dia pelo menos 3 vezes por semana, pois é considerada terapia padrão para a síndrome de bronquiolite obliterante

Critério de exclusão:

Relacionado a LTx

1. Critérios da síndrome restritiva do aloenxerto (SRA) em V0, incluindo o seguinte: (1) Declínio de VC < 20% do melhor valor pós-LTx (FVCBest é definido como a média dos dois FVCs associados aos dois PFTs usados ​​na linha de base do VEF1 cálculo para diagnóstico de CLAD) E VEF1/VC > 0,7 E (2) TCAR de tórax na entrada demonstra novos achados significativos que são compatíveis com EAR como fibrose intersticial, consolidação, aparências sugerindo Síndrome Restritiva do Aloenxerto (SRA)
2. Declínio do VEF1 e/ou FV e/ou CPT relacionado a outras causas não CLAD (por exemplo, disfunção do diafragma, pneumotórax ou derrame pleural, estenose brônquica evolutiva nos últimos 3 meses)
3. Em V0, pacientes que já desenvolveram BOS grave grau 3
4. Pacientes com comorbidade grave complicando CLAD que pode determinar o prognóstico e o nível funcional do paciente (por exemplo, aspergilose invasiva evolutiva ou infecção micobacteriana nos últimos 3 meses, doença maligna ativa nos últimos 12 meses)
5. Na visita V1 (final do período de triagem), diagnóstico de rejeição perivascular celular (AR) aguda documentada superior a grau A1 nas 4 semanas anteriores OU diagnóstico de rejeição aguda mediada por anticorpos nas 4 semanas anteriores, com base na presença de todos os 4 seguintes critérios: 1) disfunção aguda do aloenxerto pulmonar, 2) detecção de anticorpos específicos do doador, 3) achados histológicos compatíveis com AMR na biópsia pulmonar transbrônquica TBBx e 4) detecção de C4d > 50% na TBBx
6. Na visita V1 (final do período de triagem), diagnóstico de infecção pulmonar aguda documentada nas 2 semanas anteriores, com base no seguinte: 1) deterioração clínica, radiológica e fisiológica; E 2) isolamento de um organismo de uma cultura de fluido BAL clinicamente relevante; E 3) antibioticoterapia resultando em recuperação total e retorno à função pulmonar pré-mórbida
7. Tratamento anterior com Nintedanib após a data do transplante pulmonar (o tratamento com Nintedanib antes do transplante pulmonar não é um critério de exclusão)

8. Tratamento contínuo com fotoférese em V1 ou tratamento planejado com fotoférese dentro do período do estudo.

   Limiares de parâmetros laboratoriais

9. Nas 2 semanas anteriores a V1, insuficiência renal com os seguintes critérios: Depuração de creatinina

10. Nas 2 semanas anteriores a V1, qualquer um dos seguintes critérios de teste hepático acima do limite especificado: bilirrubina total > 1,5 acima do limite superior da faixa normal (LSN), exceto em pacientes com hiperbilirrubinemia predominantemente não conjugada (por exemplo, síndrome de Gilbert). Aspartato ou alanina aminotransferase (AST ou ALT) >3 × LSN (consulte o protocolo, para o tratamento da elevação das enzimas hepáticas).

    Critérios gerais de exclusão

11. Gravidez ou lactação (as mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez sérico negativo antes do tratamento e devem concordar em manter uma contracepção altamente eficaz praticando a abstinência ou usando pelo menos dois métodos de controle de natalidade a partir da data de consentimento até três meses após o final da participação do paciente no estudo)
12. Outra terapia experimental recebida dentro de 1 mês ou 6 meias-vidas (o que for maior) antes da consulta de triagem (V0)
13. Abuso de álcool ou drogas que, na opinião do médico assistente, interferiria no tratamento

14. Pacientes incapazes de entender e seguir os procedimentos do estudo, incluindo o preenchimento de questionários auto-administrados sem ajuda.

    outras doenças

15. Doença cardíaca: (1) História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses da visita 1 ou angina instável dentro de 6 meses da visita 1; (2) Presença de estenose aórtica (EA) por julgamento do investigador na visita 1; (3) Insuficiência cardíaca crônica grave: definida pela fração de ejeção (FE) do ventrículo esquerdo < 25% por julgamento do investigador na visita 1
16. Alergia ou hipersensibilidade conhecida a nintedanibe ou intolerância a nintedanibe, amendoim ou soja, ou qualquer outro componente da medicação do estudo
17. Risco de sangramento: Predisposição genética conhecida para sangramento; Pacientes que necessitam de fibrinólise, anticoagulação terapêutica de dose completa (por exemplo, antagonistas da vitamina K, inibidores diretos da trombina, heparina, hirudina, etc.) ou terapia antiplaquetária de alta dose (ácido acetil salicílico > 325 mg/dia ou clopidogrel > 75 mg/dia) [NB: heparina profilática em baixa dose ou heparina, conforme necessário para a manutenção de um dispositivo intravenoso permanente (por exemplo, enoxaparina 4.000 UI s.c. por dia), bem como o uso profilático de terapia antiplaquetária (por exemplo, ácido acetil salicílico até 325 mg/dia, ou clopidogrel 75 mg/dia, ou doses equivalentes de outra terapia antiplaquetária) não são proibidos]; História de evento hemorrágico do sistema nervoso central (SNC) dentro de 12 meses antes da visita 1; História de hemoptise ou hematúria dentro de 3 meses antes da visita 1, sangramento gastrointestinal ativo ou úlceras e/ou lesão grave ou cirurgia dentro de 3 meses antes da visita 1; Razão normalizada internacional (INR) > 2 na visita 1; Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) > 150% do LSN institucional na visita 1
18. Pacientes com doença hepática crônica subjacente (insuficiência hepática Child Pugh A, B ou C)
19. Cirurgia de grande porte planejada durante a participação no estudo
20. História de evento trombótico (incluindo acidente vascular cerebral e ataque isquêmico transitório) dentro de 6 meses da visita 1
21. Bloqueio atrioventricular (AV) de segundo ou terceiro grau no eletrocardiograma (ECG) por julgamento do investigador na visita 1
22. i) Hipotensão (pressão arterial sistólica [PAS] < 90 mm Hg ou pressão arterial diastólica [PAD] < 50 mm Hg) (hipotensão ortostática sintomática) na visita 1 ii) Hipertensão sistêmica não controlada (PAS > 160 mmHg; PAD > 100 mmHg) na visita 1
23. Deformidades ou condições penianas conhecidas (por exemplo, anemia falciforme, mieloma múltiplo, leucemia) que podem predispor ao priapismo
24. Retinite pigmentosa, ou História de perda de visão, ou História de neuropatia óptica isquêmica não arterítica
25. Tratamento contínuo com pirfenidona em V1 ou tratamento planejado com pirfenidona no período do estudo.