Nintedanib bei Empfängern von Lungentransplantationen mit Bronchiolitis-Obliterans-Syndrom Grad 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung, unterzeichnet vor Eintritt in die Studie
2. Patienten ≥ 18 Jahre bei Unterzeichnung ihrer Einverständniserklärung
3. Patienten mindestens 6 Monate nach LTx
4. Einzel- oder Doppel-LTx oder kombinierte kardiopulmonale LTx sind förderfähig
5. Die Patienten müssen eine BOS-Diagnose haben, definiert als eine Abnahme des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) von 10 % oder mehr im Vergleich zum FEV1-Basiswert nach der Transplantation, der für jeden Patienten gemäß der ISHLT-Definition individualisiert wird. Der dokumentierte Post-LTx-Baseline-Wert von FEV1 ist definiert als der Mittelwert der 2 höchsten Werte, die gemäß ISHLT-Kriterien im Abstand von mindestens 3 Wochen gemessen wurden, und Post-LTx-VC-Messungen
6. Die Patienten müssen BOS-Grad 0p, 1 oder 2 haben
7. Die Patienten müssen ein dokumentiertes progressives BOS haben, wie durch die folgenden Kriterien belegt: mindestens 3 FEV1- und VC-Messungen in den letzten 12 Monaten vor V1, jeweils im Abstand von mindestens 3 Wochen, mit einem Gesamtrückgang von mindestens 200 ml des FEV1 in diesen letzten 12 Monaten UND FEV1/VC
8. Azithromycin-Therapie für mindestens 4 Wochen vor V1 mit einer Azithromycin-Dosis von mindestens 250 mg/Tag mindestens dreimal pro Woche, da dies als Standardtherapie für das Bronchiolitis-obliterans-Syndrom gilt

Ausschlusskriterien:

Verwandt mit LTx

1. Kriterien des restriktiven Allograft-Syndroms (RAS) bei V0, einschließlich der folgenden: (1) Rückgang des VC < 20 % des besten Post-LTx-Werts (FVCBest ist definiert als der Durchschnitt der beiden FVCs, die mit den beiden PFTs assoziiert sind, die in der FEV1-Basislinie verwendet wurden Berechnung für die CLAD-Diagnose) UND FEV1/VC > 0,7 UND (2) HRCT des Thorax bei der Aufnahme zeigen neue signifikante Befunde, die mit RAS vereinbar sind, wie interstitielle Fibrose, Konsolidierung, Erscheinungen, die auf ein restriktives Allograft-Syndrom (RAS) hindeuten
2. FEV1- und/oder FV- und/oder TLC-Abnahme im Zusammenhang mit anderen Nicht-CLAD-Ursachen (z. B. Zwerchfellfunktionsstörung, Pneumothorax oder Pleuraerguss, evolutive Bronchialstriktur innerhalb der letzten 3 Monate)
3. Bei V0 Patienten, die bereits ein schweres BOS Grad 3 entwickelt haben
4. Patienten mit schwerer Komorbidität, die CLAD komplizieren, was die Prognose und das Funktionsniveau des Patienten bestimmen könnte (z. evolutive invasive Aspergillose oder mykobakterielle Infektion innerhalb der letzten 3 Monate, aktive maligne Erkrankung innerhalb der letzten 12 Monate)
5. Bei Besuch V1 (Ende des Screeningzeitraums), Diagnose einer dokumentierten akuten zellulären (AR) perivaskulären Abstoßung höher als Grad A1 innerhalb der 4 vorangegangenen Wochen ODER Diagnose einer akuten antikörpervermittelten Abstoßung innerhalb der 4 vorangegangenen Wochen, basierend auf dem Vorhandensein aller 4 folgenden Kriterien: 1) akute Lungentransplantat-Dysfunktion, 2) Nachweis von Spender-spezifischen Antikörpern, 3) mit AMR kompatibler histologischer Befund bei transbronchialer Lungenbiopsie TBBx und 4) Nachweis von C4d > 50 % bei TBBx
6. Bei Visite V1 (Ende des Screening-Zeitraums) Diagnose einer dokumentierten akuten Lungeninfektion innerhalb der 2 vorangegangenen Wochen auf der Grundlage von Folgendem: 1) klinische, radiologische und physiologische Verschlechterung; UND 2) Isolierung eines Organismus aus einer klinisch relevanten BAL-Flüssigkeitskultur; UND 3) Antibiotikatherapie, die zu einer vollständigen Genesung und Rückkehr zur prämorbiden Lungenfunktion führt
7. Vorherige Behandlung mit Nintedanib nach dem Datum der Lungentransplantation (Behandlung mit Nintedanib vor Lungentransplantation ist kein Ausschlusskriterium)

8. Laufende Behandlung mit Photopherese bei V1 oder geplante Behandlung mit Photopherese innerhalb des Studienzeitraums.

   Schwellenwerte für Laborparameter

9. Innerhalb der 2 Wochen vor V1 Niereninsuffizienz mit folgenden Kriterien: Kreatinin-Clearance

10. Innerhalb der 2 Wochen vor V1 eines der folgenden Lebertestkriterien über dem angegebenen Grenzwert: Gesamtbilirubin > 1,5 über der oberen Grenze des Normalbereichs (ULN), außer bei Patienten mit überwiegend unkonjugierter Hyperbilirubinämie (z. B. Gilbert-Syndrom). Aspartat- oder Alanin-Aminotransferase (AST oder ALT) > 3 × ULN (siehe Protokoll zur Behandlung von Leberenzymerhöhungen).

    Allgemeine Ausschlusskriterien

11. Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen im gebärfähigen Alter müssen vor der Behandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, eine hochwirksame Empfängnisverhütung aufrechtzuerhalten, indem sie ab dem Datum der Einwilligung bis drei Monate danach abstinent bleiben oder mindestens zwei Methoden der Empfängnisverhütung anwenden Ende der Patientenstudienteilnahme)
12. Andere Prüftherapie innerhalb von 1 Monat oder 6 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Wert größer ist) vor dem Screening-Besuch (V0)
13. Alkohol- oder Drogenmissbrauch, der nach Ansicht des behandelnden Arztes die Behandlung beeinträchtigen würde

14. Patienten, die nicht in der Lage sind, die Studienverfahren zu verstehen und zu befolgen, einschließlich des Ausfüllens von selbstausgefüllten Fragebögen ohne Hilfe.

    Andere Krankheiten

15. Herzerkrankungen: (1) Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1 oder instabile Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1; (2) Vorhandensein einer Aortenstenose (AS) nach Beurteilung des Prüfarztes bei Visite 1; (3) Schwere chronische Herzinsuffizienz: definiert durch linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) < 25 % nach Beurteilung des Prüfarztes bei Besuch 1
16. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Nintedanib oder Intoleranz gegenüber Nintedanib, Erdnuss oder Soja oder anderen Bestandteilen der Studienmedikation
17. Blutungsrisiko: Bekannte genetische Prädisposition für Blutungen; Patienten, die eine Fibrinolyse, eine therapeutische Antikoagulation in voller Dosis (z. Vitamin-K-Antagonisten, direkte Thrombininhibitoren, Heparin, Hirudin usw.) oder hochdosierte Thrombozytenaggregationshemmer (Acetylsalicylsäure > 325 mg/Tag oder Clopidogrel > 75 mg/Tag) [NB: Prophylaktische niedrig dosierte Heparin- oder Heparinspülung nach Bedarf zur Wartung eines intravenösen Dauergeräts (z. Enoxaparin 4000 I.E. sc. pro Tag) sowie die prophylaktische Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern (z. Acetylsalicylsäure bis zu 325 mg/Tag oder Clopidogrel mit 75 mg/Tag oder äquivalente Dosen anderer Thrombozytenaggregationshemmer) sind nicht verboten]; Vorgeschichte eines hämorrhagischen Ereignisses des Zentralnervensystems (ZNS) innerhalb von 12 Monaten vor Besuch 1; Hämoptyse oder Hämaturie in der Vorgeschichte innerhalb von 3 Monaten vor Besuch 1, aktive gastrointestinale Blutungen oder Geschwüre und/oder schwere Verletzungen oder Operationen innerhalb von 3 Monaten vor Besuch 1; International Normalized Ratio (INR) > 2 bei Besuch 1; Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 150 % der institutionellen ULN bei Besuch 1
18. Patienten mit zugrunde liegender chronischer Lebererkrankung (Leberfunktionsstörung Child Pugh A, B oder C)
19. Geplante größere Operation während der Studienteilnahme
20. Vorgeschichte eines thrombotischen Ereignisses (einschließlich Schlaganfall und transitorischer ischämischer Attacke) innerhalb von 6 Monaten nach Besuch 1
21. Atrioventrikulärer (AV) Block zweiten oder dritten Grades im Elektrokardiogramm (EKG) gemäß Beurteilung des Prüfarztes bei Visite 1
22. i) Hypotonie (systolischer Blutdruck [SBP] < 90 mm Hg oder diastolischer Blutdruck [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatische orthostatische Hypotonie) bei Besuch 1 ii) Unkontrollierte systemische Hypertonie (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) beim Besuch 1
23. Bekannte Deformitäten oder Zustände des Penis (z. B. Sichelzellenanämie, multiples Myelom, Leukämie), die für Priapismus prädisponieren können
24. Retinitis pigmentosa oder Vorgeschichte von Sehverlust oder Vorgeschichte von nichtarteriitischer ischämischer Optikusneuropathie
25. Laufende Behandlung mit Pirfenidon bei V1 oder geplante Behandlung mit Pirfenidon innerhalb des Studienzeitraums.