Nintedanib bij ontvangers van longtransplantaties met Bronchiolitis Obliterans Syndroom Graad 0p-1-2 (INFINITx-BOS)

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming ondertekend voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
2. Patiënten ≥18 jaar oud bij ondertekening van zijn/haar geïnformeerde toestemming
3. Patiënten ten minste 6 maanden na LTx
4. Enkele of dubbele LTx of gecombineerde cardiopulmonale LTx komen in aanmerking
5. Bij patiënten moet de diagnose BOS gesteld zijn, gedefinieerd als een afname van 10% of meer in geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) in vergelijking met post-transplantatie baseline FEV1 geïndividualiseerd voor elke patiënt volgens de ISHLT-definitie. De gedocumenteerde post-LTx-basislijnwaarde van FEV1 wordt gedefinieerd als het gemiddelde van de 2 hoogste waarden gemeten met een tussenpoos van ten minste 3 weken volgens de ISHLT-criteria, en post-LTx VC-metingen
6. Patiënten moeten BOS graad 0p, 1 of 2 hebben
7. Patiënten moeten progressieve BOS hebben gedocumenteerd, zoals blijkt uit de volgende criteria: ten minste 3 FEV1- en VC-metingen in de laatste 12 maanden voorafgaand aan V1, elk met een tussenpoos van ten minste 3 weken, met een totale afname van ten minste 200 ml in FEV1 in de afgelopen 12 maanden EN FEV1/VC
8. Behandeling met azitromycine gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan V1, met een dosis azitromycine van minimaal 250 mg/dag, ten minste 3 keer per week, aangezien dit wordt beschouwd als standaardtherapie voor het bronchiolitis obliterans-syndroom

Uitsluitingscriteria:

Gerelateerd aan LTx

1. Criteria van restrictief allotransplantaatsyndroom (RAS) bij V0, waaronder de volgende: (1) Daling van VC < 20% van beste post-LTx-waarde (FVCBest wordt gedefinieerd als het gemiddelde van de twee FVC's geassocieerd met de twee PFT's gebruikt in FEV1-basislijn berekening voor CLAD-diagnose) EN FEV1/VC > 0,7 EN (2) Thorax-HRCT bij binnenkomst tonen nieuwe significante bevindingen aan die compatibel zijn met RAS zoals interstitiële fibrose, consolidatie, verschijnselen die wijzen op Restrictive Allograft Syndrome (RAS)
2. FEV1- en/of FV- en/of TLC-afname gerelateerd aan andere niet-CLAD-oorzaken (bijv. Diafragmadisfunctie, pneumothorax of pleurale effusie, evolutieve bronchiale strictuur in de voorgaande 3 maanden)
3. Bij V0, patiënten die al ernstige BOS graad 3 hebben ontwikkeld
4. Patiënten met ernstige comorbiditeit die CLAD compliceert en die de prognose en het functionele niveau van de patiënt kan bepalen (bijv. evolutieve invasieve aspergillose of mycobacteriële infectie in de laatste 3 maanden, actieve kwaadaardige ziekte in de laatste 12 maanden)
5. Bij bezoek V1 (einde screeningperiode), diagnose van gedocumenteerde acute cellulaire (AR) perivasculaire afstoting hoger dan graad A1 binnen de 4 voorafgaande weken OF diagnose van acute antilichaamgemedieerde afstoting binnen de 4 voorafgaande weken, gebaseerd op aanwezigheid van alle 4 volgende criteria: 1) acute longtransplantaatdisfunctie, 2) detectie van donorspecifieke antilichamen, 3) histologische bevindingen compatibel met AMR op transbronchiale longbiopsie TBBx, en 4) detectie van C4d > 50% op TBBx
6. Bij bezoek V1 (einde screeningperiode), diagnose van gedocumenteerde acute longinfectie in de 2 voorafgaande weken, op basis van het volgende: 1) klinische, radiologische en fysiologische achteruitgang; EN 2) isolatie van een organisme uit een klinisch relevante BAL-vloeistofkweek; EN 3) antibiotische therapie die leidt tot volledig herstel en terugkeer naar premorbide longfunctie
7. Eerdere behandeling met Nintedanib na de datum van longtransplantatie (behandeling met Nintedanib vóór longtransplantatie is geen uitsluitingscriterium)

8. Lopende behandeling met fotoferese op V1 of geplande behandeling met fotoferese binnen de onderzoeksperiode.

   Drempelwaarden voor laboratoriumparameters

9. Binnen de 2 weken voorafgaand aan V1, nierinsufficiëntie met de volgende criteria: Creatinineklaring

10. Binnen de 2 weken voorafgaand aan V1 een van de volgende levertestcriteria boven de gespecificeerde limiet: Totaal bilirubine > 1,5 boven de bovengrens van het normale bereik (ULN), behalve bij patiënten met overwegend ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (bijv. syndroom van Gilbert). Aspartaat- of alanineaminotransferase (ASAT of ALAT) >3 × ULN (raadpleeg het protocol voor de behandeling van verhoogde leverenzymen).

    Algemene uitsluitingscriteria

11. Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten vóór de behandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te handhaven door onthouding te beoefenen of door ten minste twee anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf de datum van toestemming tot drie maanden na de einde van de deelname van de patiënt aan het onderzoek)
12. Andere experimentele therapie ontvangen binnen 1 maand of 6 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer was) voorafgaand aan het screeningsbezoek (V0)
13. Alcohol- of drugsmisbruik dat naar het oordeel van de behandelend arts de behandeling zou verstoren

14. Patiënten die de onderzoeksprocedures, waaronder het invullen van zelf-ingevulde vragenlijsten, niet zonder hulp kunnen begrijpen en volgen.

    Andere ziekten

15. Hartziekte: (1) Geschiedenis van een myocardinfarct binnen 6 maanden na bezoek 1 of onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden na bezoek 1; (2) Aanwezigheid van aortastenose (AS) volgens het oordeel van de onderzoeker bij bezoek 1; (3) Ernstig chronisch hartfalen: gedefinieerd door linkerventrikelejectiefractie (EF) < 25% volgens het oordeel van de onderzoeker bij bezoek 1
16. Bekende allergie of overgevoeligheid voor nintedanib of intolerantie voor nintedanib, pinda's of soja, of andere componenten van de onderzoeksmedicatie
17. Bloedingsrisico: bekende genetische aanleg voor bloedingen; Patiënten die fibrinolyse, volledige dosis therapeutische antistolling (bijv. vitamine K-antagonisten, directe trombineremmers, heparine, hirudine enz.) of een hoge dosis plaatjesaggregatieremmers (acetylsalicylzuur >325 mg/dag, of clopidogrel >75 mg/dag) [NB: profylactische lage dosis heparine of heparinespoeling indien nodig voor het onderhoud van een inwonend intraveneus apparaat (bijv. enoxaparine 4000 I.E. sc per dag), evenals profylactisch gebruik van plaatjesaggregatieremmers (bijv. acetylsalicylzuur tot 325 mg/dag, of clopidogrel 75 mg/dag, of equivalente doses van andere plaatjesaggregatieremmers) zijn niet verboden]; Voorgeschiedenis van een hemorragische gebeurtenis in het centrale zenuwstelsel (CZS) binnen 12 maanden voorafgaand aan het bezoek 1; Geschiedenis van hemoptoë of hematurie binnen 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1, actieve gastro-intestinale bloedingen of zweren en/of ernstig letsel of operatie binnen 3 maanden voorafgaand aan bezoek 1; Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 2 bij bezoek 1; Protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) > 150% van institutionele ULN bij bezoek 1
18. Patiënten met een onderliggende chronische leveraandoening (Child Pugh A, B of C leverinsufficiëntie)
19. Geplande grote operatie tijdens de deelname aan de studie
20. Voorgeschiedenis van trombotische voorvallen (waaronder beroerte en voorbijgaande ischemische aanval) binnen 6 maanden na bezoek 1
21. Tweedegraads of derdegraads atrioventriculair (AV) blok op elektrocardiogram (ECG) volgens het oordeel van de onderzoeker tijdens bezoek 1
22. i) Hypotensie (systolische bloeddruk [SBP] < 90 mm Hg of diastolische bloeddruk [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatische orthostatische hypotensie) bij bezoek 1 ii) Ongecontroleerde systemische hypertensie (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) bij bezoek 1
23. Bekende misvormingen of aandoeningen van de penis (bijv. sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie) die vatbaar kunnen zijn voor priapisme
24. Retinitis pigmentosa, of Geschiedenis van verlies van gezichtsvermogen, of Geschiedenis van niet-arteritische ischemische optische neuropathie
25. Lopende behandeling met pirfenidon op V1 of geplande behandeling met pirfenidon binnen de onderzoeksperiode.