Nintedanib u biorców przeszczepu płuc z zespołem zarostowego zapalenia oskrzelików stopnia 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda podpisana przed przystąpieniem do badania
2. Pacjenci w wieku ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody
3. Pacjenci co najmniej 6 miesięcy po LTx
4. Kwalifikują się pojedyncze lub podwójne LTx lub kombinowane krążeniowo-płucne LTx
5. Pacjenci muszą mieć rozpoznanie BOS zdefiniowane jako zmniejszenie o 10% lub więcej natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) w porównaniu z początkową wartością FEV1 po przeszczepie, zindywidualizowaną dla każdego pacjenta zgodnie z definicją ISHLT. Udokumentowana wyjściowa wartość FEV1 po LTx jest zdefiniowana jako średnia z 2 najwyższych wartości mierzonych w odstępie co najmniej 3 tygodni zgodnie z kryteriami ISHLT oraz pomiarów VC po LTx
6. Pacjenci muszą mieć stopień BOS 0p, 1 lub 2
7. Pacjenci muszą mieć udokumentowany postępujący BOS zgodnie z następującymi kryteriami: co najmniej 3 pomiary FEV1 i VC w ciągu ostatnich 12 miesięcy poprzedzających V1, każdy w odstępie co najmniej 3 tygodni, z całkowitym spadkiem FEV1 o co najmniej 200 ml w ciągu ostatnich 12 miesięcy ORAZ FEV1/VC
8. Leczenie azytromycyną przez co najmniej 4 tygodnie przed V1, z dawką azytromycyny co najmniej 250 mg/dobę co najmniej 3 razy w tygodniu, ponieważ uważa się to za standardowe leczenie zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików

Kryteria wyłączenia:

Związane z LTx

1. Kryteria restrykcyjnego zespołu przeszczepu allogenicznego (RAS) przy V0, w tym: (1) Spadek VC < 20% najlepszej wartości po LTx (FVCBest definiuje się jako średnią z dwóch FVC związanych z dwoma PFT użytymi w punkcie wyjściowym FEV1 obliczenie dla diagnozy CLAD) ORAZ FEV1/VC > 0,7 ORAZ (2) HRCT klatki piersiowej przy wejściu wykazuje nowe istotne wyniki, które są zgodne z RAS, takie jak zwłóknienie śródmiąższowe, konsolidacja, objawy sugerujące zespół restrykcyjnego alloprzeszczepu (RAS)
2. Spadek FEV1 i/lub FV i/lub TLC związany z innymi przyczynami niezwiązanymi z CLAD (np. dysfunkcja przepony, odma opłucnowa lub wysięk opłucnowy, rozwijające się zwężenie oskrzeli w ciągu ostatnich 3 miesięcy)
3. W V0 pacjenci, u których rozwinął się już ciężki stopień BOS 3
4. Pacjenci z ciężkimi chorobami współistniejącymi wikłającymi CLAD, które mogą wpływać na rokowanie i poziom czynnościowy pacjenta (np. ewolucyjna inwazyjna aspergiloza lub zakażenie mykobakteryjne w ciągu ostatnich 3 miesięcy, czynna choroba nowotworowa w ciągu ostatnich 12 miesięcy)
5. Na wizycie V1 (koniec okresu przesiewowego) rozpoznanie udokumentowanego ostrego odrzucenia okołonaczyniowego z komórek (AR) wyższego niż stopień A1 w ciągu ostatnich 4 tygodni LUB rozpoznanie ostrego odrzucenia zależnego od przeciwciał w ciągu ostatnich 4 tygodni na podstawie obecności wszystkich 4 kolejnych kryteria: 1) ostra dysfunkcja alloprzeszczepu płuc, 2) wykrycie przeciwciał swoistych dla dawcy, 3) wyniki histologiczne zgodne z AMR w przezoskrzelowej biopsji płuc TBBx oraz 4) wykrycie C4d > 50% w TBBx
6. Na wizycie V1 (koniec okresu skriningowego) rozpoznanie udokumentowanego ostrego zakażenia płuc w ciągu ostatnich 2 tygodni na podstawie: 1) pogorszenia stanu klinicznego, radiologicznego i fizjologicznego; ORAZ 2) izolację organizmu z klinicznie istotnej hodowli płynowej BAL; ORAZ 3) antybiotykoterapia skutkująca całkowitym wyzdrowieniem i powrotem do czynności płuc sprzed choroby
7. Wcześniejsze leczenie nintedanibem po dacie przeszczepu płuc (leczenie nintedanibem przed przeszczepieniem płuc nie jest kryterium wykluczenia)

8. Trwające leczenie fotoferezą w V1 lub planowane leczenie fotoferezą w okresie badania.

   Progi parametrów laboratoryjnych

9. W ciągu 2 tygodni poprzedzających V1 niewydolność nerek z następującymi kryteriami: klirens kreatyniny

10. W ciągu 2 tygodni przed V1, którekolwiek z poniższych kryteriów testu wątrobowego przekroczyło określony limit: bilirubina całkowita > 1,5 powyżej górnej granicy normy (GGN), z wyjątkiem pacjentów z przeważającą hiperbilirubinemią niezwiązaną (np. zespół Gilberta). Aminotransferaza asparaginianowa lub alaninowa (AspAT lub ALT) >3 × GGN (patrz protokół postępowania w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych).

    Ogólne kryteria wykluczenia

11. Ciąża lub laktacja (kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji poprzez praktykowanie abstynencji lub stosowanie co najmniej dwóch metod antykoncepcji od dnia wyrażenia zgody do trzech miesięcy po zakończenie udziału pacjenta w badaniu)
12. Inna terapia eksperymentalna otrzymana w ciągu 1 miesiąca lub 6 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres był dłuższy) przed wizytą przesiewową (V0)
13. Nadużywanie alkoholu lub narkotyków, które w opinii lekarza prowadzącego mogłoby zakłócić leczenie

14. Pacjenci, którzy nie są w stanie zrozumieć i postępować zgodnie z procedurami badania, w tym samodzielnie wypełniać kwestionariusze bez pomocy.

    Inne choroby

15. Choroba serca: (1) zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy od wizyty 1 lub niestabilna dusznica bolesna w ciągu 6 miesięcy od wizyty 1; (2) Obecność zwężenia aorty (AS) według oceny badacza podczas wizyty 1; (3) Ciężka przewlekła niewydolność serca: definiowana jako frakcja wyrzutowa lewej komory (EF) < 25% według oceny badacza podczas wizyty 1
16. Znana alergia lub nadwrażliwość na nintedanib lub nietolerancja na nintedanib, orzeszki ziemne lub soję, lub którykolwiek inny składnik badanego leku
17. Ryzyko krwawienia: Znana genetyczna predyspozycja do krwawienia; Pacjenci wymagający fibrynolizy, leczenia przeciwzakrzepowego w pełnej dawce (np. antagoniści witaminy K, bezpośrednie inhibitory trombiny, heparyna, hirudyna itp.) lub leczenie przeciwpłytkowe dużymi dawkami (kwas acetylosalicylowy >325 mg/dobę lub klopidogrel >75 mg/dobę) [Uwaga: profilaktyczne heparyna w małej dawce lub płukanie heparyną w razie potrzeby do konserwacji założonego na stałe urządzenia dożylnego (np. enoksaparyna 4000 j.m. sc dziennie), a także profilaktyczne stosowanie terapii przeciwpłytkowej (np. kwasu acetylosalicylowego do 325 mg/dobę lub klopidogrelu do 75 mg/dobę lub równoważnych dawek innej terapii przeciwpłytkowej) nie są zabronione]; Historia zdarzenia krwotocznego w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) w ciągu 12 miesięcy przed wizytą 1; Historia krwioplucia lub krwiomoczu w ciągu 3 miesięcy przed wizytą 1, czynne krwawienie z przewodu pokarmowego lub wrzody i/lub poważny uraz lub operacja w ciągu 3 miesięcy przed wizytą 1; Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 2 podczas wizyty 1; Czas protrombinowy (PT) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) > 150% ULN w placówce podczas wizyty 1
18. Pacjenci z przewlekłymi chorobami wątroby (niewydolność wątroby A, B lub C wg klasyfikacji Child-Pugh)
19. Planowana poważna operacja podczas udziału w badaniu
20. Historia zdarzenia zakrzepowego (w tym udaru mózgu i przemijającego napadu niedokrwiennego) w ciągu 6 miesięcy od wizyty 1
21. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia w elektrokardiogramie (EKG) według oceny badacza podczas wizyty 1
22. i) Niedociśnienie (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] < 90 mm Hg lub rozkurczowe ciśnienie krwi [DBP] < 50 mm Hg) (objawowe niedociśnienie ortostatyczne) podczas wizyty 1 ii) Niekontrolowane nadciśnienie układowe (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) na wizycie 1
23. Znane deformacje lub stany prącia (np. niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi, białaczka), które mogą predysponować do priapizmu
24. Barwnikowe zwyrodnienie siatkówki lub historia utraty wzroku lub historia nietętniczej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego
25. Trwające leczenie pirfenidonem w V1 lub planowane leczenie pirfenidonem w okresie badania.