Nintedanib chez les receveurs de greffe pulmonaire atteints du syndrome de bronchiolite oblitérante de grade 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé avant l'entrée dans l'essai
2. Patients âgés de ≥ 18 ans au moment de la signature de leur consentement éclairé
3. Patients au moins à 6 mois post-LTx
4. Les LTx simples ou doubles ou les LTx cardio-pulmonaires combinés sont éligibles
5. Les patients doivent avoir un diagnostic de BOS défini comme une diminution de 10 % ou plus du volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) par rapport au VEMS initial post-transplantation individualisé pour chaque patient selon la définition ISHLT. La valeur de base post-LTx documentée du FEV1 est définie comme la moyenne des 2 valeurs les plus élevées mesurées à au moins 3 semaines d'intervalle selon les critères ISHLT et les mesures de CV post-LTx
6. Les patients doivent avoir un BOS de grade 0p, 1 ou 2
7. Les patients doivent avoir un BOS progressif documenté, tel que démontré par les critères suivants : au moins 3 mesures du VEMS et de la CV au cours des 12 derniers mois précédant la V1, chacune à au moins 3 semaines d'intervalle, avec une baisse totale d'au moins 200 ml du VEMS au cours des 12 derniers mois ET VEMS/CV
8. Traitement à l'azithromycine pendant au moins 4 semaines avant V1, avec une dose d'azithromycine d'au moins 250 mg/jour au moins 3 fois par semaine, car il s'agit d'un traitement standard pour le syndrome de bronchiolite oblitérante

Critère d'exclusion:

Relatif à LTx

1. Critères du syndrome d'allogreffe restrictive (RAS) à V0, y compris les éléments suivants : (1) Déclin de la CV < 20 % de la meilleure valeur post-LTx (FVCBest est défini comme la moyenne des deux CVF associées aux deux PFT utilisées dans le VEMS initial calcul pour le diagnostic CLAD) ET FEV1/CV > 0,7 ET (2) Thorax HRCT à l'entrée démontre de nouveaux résultats significatifs qui sont compatibles avec le RAS comme la fibrose interstitielle, la consolidation, les apparences suggérant un syndrome d'allogreffe restrictive (RAS)
2. Baisse du VEMS et/ou de la FV et/ou de la TLC liée à d'autres causes non CLAD (par exemple, dysfonctionnement du diaphragme, pneumothorax ou épanchement pleural, sténose bronchique évolutive au cours des 3 derniers mois)
3. A V0, les patients ayant déjà développé un BOS sévère de grade 3
4. Patients présentant une comorbidité sévère compliquant le CLAD qui pourrait déterminer le pronostic et le niveau fonctionnel du patient (par ex. aspergillose invasive évolutive ou infection mycobactérienne au cours des 3 derniers mois, maladie maligne active au cours des 12 derniers mois)
5. Lors de la visite V1 (fin de la période de dépistage), diagnostic de rejet périvasculaire aigu cellulaire (RA) documenté supérieur au grade A1 au cours des 4 semaines précédentes OU diagnostic de rejet aigu médié par les anticorps au cours des 4 semaines précédentes, basé sur la présence des 4 semaines suivantes critères : 1) dysfonctionnement aigu de l'allogreffe pulmonaire, 2) détection d'anticorps spécifiques au donneur, 3) résultats histologiques compatibles avec la RAM sur biopsie pulmonaire transbronchique TBBx, et 4) détection de C4d > 50 % sur TBBx
6. A la visite V1 (fin de la période de dépistage), diagnostic d'infection pulmonaire aiguë documentée dans les 2 semaines précédentes, sur la base des éléments suivants : 1) détérioration clinique, radiologique et physiologique ; ET 2) isolement d'un organisme à partir d'une culture de fluide BAL cliniquement pertinente ; ET 3) une antibiothérapie entraînant un rétablissement complet et un retour à la fonction pulmonaire pré-morbide
7. Traitement antérieur par Nintedanib après la date de la transplantation pulmonaire (Le traitement par Nintedanib avant la transplantation pulmonaire n'est pas un critère d'exclusion)

8. Traitement en cours par photophérèse à V1 ou traitement prévu par photophérèse pendant la période d'étude.

   Seuils des paramètres de laboratoire

9. Dans les 2 semaines précédant V1, insuffisance rénale avec les critères suivants : Clairance de la créatinine

10. Dans les 2 semaines précédant V1, l'un des critères de test hépatique suivants au-dessus de la limite spécifiée : Bilirubine totale > 1,5 au-dessus de la limite supérieure de la plage normale (LSN), sauf chez les patients présentant une hyperbilirubinémie principalement non conjuguée (par exemple, le syndrome de Gilbert). Aspartate ou alanine aminotransférase (AST ou ALT) > 3 × LSN (se référer au protocole, pour la prise en charge de l'élévation des enzymes hépatiques).

    Critères généraux d'exclusion

11. Grossesse ou allaitement (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif avant le traitement et doivent accepter de maintenir une contraception très efficace en pratiquant l'abstinence ou en utilisant au moins deux méthodes de contraception à partir de la date du consentement jusqu'à trois mois après la fin de la participation du patient à l'étude)
12. Autre thérapie expérimentale reçue dans les 1 mois ou 6 demi-vies (selon la plus élevée) avant la visite de dépistage (V0)
13. Abus d'alcool ou de drogues qui, de l'avis du médecin traitant, interférerait avec le traitement

14. Patients incapables de comprendre et de suivre les procédures de l'étude, y compris le remplissage de questionnaires auto-administrés sans aide.

    Autres maladies

15. Maladie cardiaque : (1) Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la visite 1 ou angor instable dans les 6 mois suivant la visite 1 ; (2) Présence d'une sténose aortique (SA) selon le jugement de l'investigateur lors de la visite 1 ; (3) Insuffisance cardiaque chronique sévère : définie par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FE) < 25 % selon le jugement de l'investigateur lors de la visite 1
16. Allergie ou hypersensibilité connue au nintedanib ou intolérance au nintedanib, à l'arachide ou au soja, ou à tout autre composant du médicament à l'étude
17. Risque de saignement : Prédisposition génétique connue aux saignements ; Les patients qui nécessitent une fibrinolyse, une anticoagulation thérapeutique à pleine dose (par ex. antagonistes de la vitamine K, inhibiteurs directs de la thrombine, héparine, hirudine, etc.) ou traitement antiplaquettaire à forte dose (acide acétylsalicylique > 325 mg/jour, ou clopidogrel > 75 mg/jour) pour l'entretien d'un dispositif intraveineux à demeure (par ex. énoxaparine 4000 UI s.c. par jour), ainsi que l'utilisation prophylactique d'un traitement antiplaquettaire (par ex. acide acétylsalicylique jusqu'à 325 mg/jour, ou clopidogrel à 75 mg/jour, ou doses équivalentes d'un autre traitement antiplaquettaire) ne sont pas interdits] ; Antécédents d'événement hémorragique du système nerveux central (SNC) dans les 12 mois précédant la visite 1 ; Antécédents d'hémoptysie ou d'hématurie dans les 3 mois précédant la visite 1, saignement gastro-intestinal actif ou ulcères et/ou blessure grave ou intervention chirurgicale dans les 3 mois précédant la visite 1 ; Rapport international normalisé (INR) > 2 à la visite 1 ; Temps de prothrombine (PT) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 150 % de la LSN institutionnelle à la visite 1
18. Patients atteints d'une maladie hépatique chronique sous-jacente (insuffisance hépatique Child Pugh A, B ou C)
19. Chirurgie majeure planifiée pendant la participation à l'essai
20. Antécédents d'événement thrombotique (y compris accident vasculaire cérébral et accident ischémique transitoire) dans les 6 mois suivant la visite 1
21. Bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou du troisième degré sur électrocardiogramme (ECG) selon le jugement de l'investigateur lors de la visite 1
22. i) Hypotension (pression artérielle systolique [PAS] < 90 mm Hg ou pression artérielle diastolique [PAD] < 50 mm Hg) (hypotension orthostatique symptomatique) à la visite 1 ii) Hypertension systémique non contrôlée (PAS > 160 mmHg ; PAD > 100 mmHg) à la visite 1
23. Déformations ou affections péniennes connues (par exemple, anémie falciforme, myélome multiple, leucémie) pouvant prédisposer au priapisme
24. Rétinite pigmentaire, ou Antécédents de perte de vision, ou Antécédents de neuropathie optique ischémique non artéritique
25. Traitement en cours par pirfénidone à V1 ou traitement prévu par pirfénidone pendant la période d'étude.