Nintedanib u příjemců transplantace plic se syndromem obliterující bronchiolitidy stupně 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas podepsaný před vstupem do studie
2. Pacienti ve věku ≥18 let při podpisu informovaného souhlasu
3. Pacienti nejméně 6 měsíců po LTx
4. Vhodné jsou jednoduché nebo dvojité LTx nebo kombinované kardiopulmonální LTx
5. Pacienti musí mít diagnózu BOS definovanou jako pokles usilovného výdechového objemu za 1 sekundu (FEV1) o 10 % nebo více ve srovnání s potransplantačním výchozím FEV1 individualizovaným pro každého pacienta podle definice ISHLT. Dokumentovaná výchozí hodnota FEV1 po LTx je definována jako průměr 2 nejvyšších hodnot naměřených s odstupem alespoň 3 týdnů podle kritérií ISHLT a měření VC po LTx
6. Pacienti musí mít BOS stupeň 0p, 1 nebo 2
7. Pacienti musí mít zdokumentovanou progresivní BOS, jak prokazují následující kritéria: alespoň 3 měření FEV1 a VC za posledních 12 měsíců před V1, každé s odstupem alespoň 3 týdnů, s celkovým poklesem FEV1 alespoň o 200 ml za posledních 12 měsíců A FEV1/VC
8. Léčba azithromycinem po dobu alespoň 4 týdnů před V1 s dávkou azithromycinu minimálně 250 mg/den alespoň 3krát týdně, protože se to považuje za standardní léčbu syndromu obliterující bronchiolitidy

Kritéria vyloučení:

Související s LTx

1. Kritéria syndromu restriktivního aloštěpu (RAS) při V0, včetně následujících: (1) Pokles VC < 20 % nejlepší hodnoty po LTx (FVCBest je definována jako průměr dvou FVC spojených se dvěma PFT použitými ve výchozí hodnotě FEV1 výpočet pro diagnózu CLAD) A FEV1/VC > 0,7 A (2) HRCT hrudníku při vstupu prokázaly nové významné nálezy, které jsou kompatibilní s RAS, jako je intersticiální fibróza, konsolidace, výskyty naznačující syndrom restriktivního aloštěpu (RAS)
2. Pokles FEV1 a/nebo FV a/nebo TLC související s jinými příčinami nonCLAD (např. dysfunkce bránice, pneumotorax nebo pleurální výpotek, evoluční bronchiální striktura během předchozích 3 měsíců)
3. Při V0 pacienti, u kterých se již vyvinul závažný BOS 3. stupně
4. Pacienti s těžkou komorbiditou komplikující CLAD, která by mohla určovat prognózu a funkční úroveň pacienta (např. evoluční invazivní aspergilóza nebo mykobakteriální infekce během posledních 3 měsíců, aktivní maligní onemocnění během posledních 12 měsíců)
5. Při návštěvě V1 (konec screeningového období), diagnóza dokumentované akutní buněčné (AR) perivaskulární rejekce vyšší než stupeň A1 během 4 předchozích týdnů NEBO diagnóza akutní protilátkou zprostředkované rejekce během 4 předchozích týdnů, na základě přítomnosti všech 4 následujících kritéria: 1) akutní dysfunkce plicního aloštěpu, 2) detekce dárcovských specifických protilátek, 3) histologické nálezy kompatibilní s AMR při transbronchiální plicní biopsii TBBx a 4) detekce C4d > 50 % na TBBx
6. Při návštěvě V1 (konec screeningového období) diagnóza dokumentované akutní plicní infekce během 2 předchozích týdnů na základě: 1) klinického, radiologického a fyziologického zhoršení; A 2) izolace organismu z klinicky relevantní kapalinové kultury BAL; A 3) antibiotická terapie vedoucí k úplnému uzdravení a návratu k pre-morbidní plicní funkci
7. Předchozí léčba Nintedanibem po datu transplantace plic (Léčba Nintedanibem před transplantací plic není vylučovacím kritériem)

8. Probíhající léčba fotoforézou ve V1 nebo plánovaná léčba fotoferézou v rámci sledovaného období.

   Prahové hodnoty laboratorních parametrů

9. Během 2 týdnů před V1 renální insuficience s následujícími kritérii: Clearance kreatininu

10. V průběhu 2 týdnů před V1 jakékoli z následujících kritérií jaterních testů nad stanovený limit: Celkový bilirubin > 1,5 nad horní hranicí normálního rozmezí (ULN), s výjimkou pacientů s převážně nekonjugovanou hyperbilirubinémií (např. Gilbertův syndrom). Aspartát nebo alaninaminotransferáza (AST nebo ALT) > 3 × ULN (pro zvládnutí elevace jaterních enzymů viz protokol).

    Obecná vylučovací kritéria

11. Těhotenství nebo kojení (ženy ve fertilním věku musí mít před léčbou negativní těhotenský test v séru a musí souhlasit s udržováním vysoce účinné antikoncepce praktikováním abstinence nebo používáním alespoň dvou metod antikoncepce od data udělení souhlasu do tří měsíců po konec účasti na pacientské studii)
12. Jiná hodnocená terapie přijatá během 1 měsíce nebo 6 poločasů (podle toho, co bylo větší) před screeningovou návštěvou (V0)
13. Zneužívání alkoholu nebo drog, které by podle názoru ošetřujícího lékaře narušovalo léčbu

14. Pacienti nejsou schopni bez pomoci porozumět a dodržovat studijní postupy včetně vyplňování dotazníků, které si sami zadali.

    Jiné nemoci

15. Srdeční onemocnění: (1) Infarkt myokardu v anamnéze do 6 měsíců od návštěvy 1 nebo nestabilní angina pectoris do 6 měsíců od návštěvy 1; (2) Přítomnost aortální stenózy (AS) podle posouzení zkoušejícího při návštěvě 1; (3) Těžké chronické srdeční selhání: definované ejekční frakcí levé komory (EF) < 25 % na posouzení zkoušejícího při návštěvě 1
16. Známá alergie nebo přecitlivělost na nintedanib nebo intolerance na nintedanib, arašídy nebo sóju nebo jakékoli jiné složky studovaného léku
17. Riziko krvácení: Známá genetická predispozice ke krvácení; Pacienti, kteří vyžadují fibrinolýzu, plnou dávku terapeutické antikoagulace (např. antagonisté vitaminu K, přímé inhibitory trombinu, heparin, hirudin atd.) nebo vysokodávková protidestičková léčba (kyselina acetylsalicylová > 325 mg/den nebo klopidogrel > 75 mg/den) [Pozn.: Profylaktické vyplachování nízké dávky heparinu nebo heparinu podle potřeby pro údržbu zavedeného intravenózního zařízení (např. enoxaparin 4000 I.U. s.c. denně), stejně jako profylaktické použití protidestičkové terapie (např. kyselina acetylsalicylová do 325 mg/den nebo klopidogrel v dávce 75 mg/den nebo ekvivalentní dávky jiné protidestičkové terapie) nejsou zakázány]; Historie hemoragické příhody centrálního nervového systému (CNS) během 12 měsíců před návštěvou 1; Anamnéza hemoptýzy nebo hematurie během 3 měsíců před návštěvou 1, aktivní gastrointestinální krvácení nebo vředy a/nebo velké poranění nebo chirurgický zákrok během 3 měsíců před návštěvou 1; Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 2 při návštěvě 1; Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) > 150 % ústavní ULN při návštěvě 1
18. Pacienti se základním chronickým onemocněním jater (Child-Pughovo poškození jater A, B nebo C)
19. Plánovaná velká operace během účasti ve studii
20. Anamnéza trombotické příhody (včetně cévní mozkové příhody a tranzitorní ischemické ataky) do 6 měsíců od návštěvy 1
21. Atrioventrikulární (AV) blok druhého nebo třetího stupně na elektrokardiogramu (EKG) podle posouzení zkoušejícího při návštěvě 1
22. i) Hypotenze (systolický krevní tlak [SBP] < 90 mm Hg nebo diastolický krevní tlak [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatická ortostatická hypotenze) při návštěvě 1 ii) Nekontrolovaná systémová hypertenze (SBP > 160 mm Hg; DBP > 100 mm Hg) při návštěvě 1
23. Známé deformity nebo stavy penisu (např. srpkovitá anémie, mnohočetný myelom, leukémie), které mohou predisponovat k priapismu
24. Retinitis pigmentosa nebo anamnéza ztráty zraku nebo anamnéza nearteritické ischemické neuropatie zrakového nervu
25. Pokračující léčba pirfenidonem ve V1 nebo plánovaná léčba pirfenidonem během období studie.