Nintedanib en receptores de trasplante de pulmón con síndrome de bronquiolitis obliterante grado 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de entrar en el ensayo
2. Pacientes ≥18 años al momento de firmar su consentimiento informado
3. Pacientes al menos 6 meses después del LTx
4. Son elegibles los LTx simples o dobles o los LTx cardiopulmonares combinados
5. Los pacientes deben tener un diagnóstico de SBO definido como una disminución del 10 % o más en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) en comparación con el FEV1 basal posterior al trasplante individualizado para cada paciente según la definición de ISHLT. El valor basal documentado posterior al LTx de FEV1 se define como la media de los 2 valores más altos medidos con al menos 3 semanas de diferencia según los criterios de la ISHLT y las mediciones de CV posteriores al LTx.
6. Los pacientes deben tener BOS grado 0p, 1 o 2
7. Los pacientes deben tener BOS progresivo documentado como lo demuestran los siguientes criterios: al menos 3 mediciones de FEV1 y VC en los últimos 12 meses antes de V1, cada una con al menos 3 semanas de diferencia, con una disminución total de al menos 200 ml en FEV1 en estos últimos 12 meses Y FEV1/VC
8. Terapia con azitromicina durante al menos 4 semanas antes de V1, con una dosis de azitromicina mínima de 250 mg/día al menos 3 veces por semana, ya que se considera terapia estándar para el síndrome de bronquiolitis obliterante

Criterio de exclusión:

Relacionados LTx

1. Criterios del síndrome de aloinjerto restrictivo (RAS) en V0, incluidos los siguientes: (1) Disminución de VC < 20 % del mejor valor posterior a LTx (FVCBest se define como el promedio de las dos FVC asociadas con las dos PFT utilizadas en la línea base de FEV1 cálculo para diagnóstico CLAD) Y FEV1/VC > 0.7 Y (2) TCAR de tórax al ingreso demuestra nuevos hallazgos significativos que son compatibles con RAS como fibrosis intersticial, consolidación, apariencias que sugieren Síndrome de Aloinjerto Restrictivo (RAS)
2. Disminución de FEV1 y/o FV y/o TLC relacionada con otras causas no CLAD (por ejemplo, disfunción del diafragma, neumotórax o derrame pleural, estenosis bronquial evolutiva en los 3 meses anteriores)
3. En V0, pacientes que ya han desarrollado BOS grave grado 3
4. Pacientes con comorbilidad grave que complica la CLAD que puede condicionar el pronóstico y el nivel funcional del paciente (p. aspergilosis invasiva evolutiva o infección micobacteriana en los últimos 3 meses, enfermedad maligna activa en los últimos 12 meses)
5. En la visita V1 (final del período de selección), diagnóstico de rechazo perivascular celular agudo (AR) documentado superior al grado A1 dentro de las 4 semanas anteriores O diagnóstico de rechazo agudo mediado por anticuerpos dentro de las 4 semanas anteriores, basado en la presencia de los 4 siguientes criterios: 1) disfunción aguda del injerto pulmonar, 2) detección de anticuerpos específicos del donante, 3) hallazgos histológicos compatibles con AMR en la biopsia pulmonar transbronquial TBBx, y 4) detección de C4d > 50 % en TBBx
6. En la visita V1 (final del período de selección), diagnóstico de infección pulmonar aguda documentada dentro de las 2 semanas previas, sobre la base de lo siguiente: 1) deterioro clínico, radiológico y fisiológico; Y 2) aislamiento de un organismo de un cultivo de líquido BAL clínicamente relevante; Y 3) terapia con antibióticos que resulte en una recuperación completa y retorno a la función pulmonar previa a la enfermedad
7. Tratamiento previo con Nintedanib después de la fecha del trasplante de pulmón (El tratamiento con Nintedanib antes del trasplante de pulmón no es un criterio de exclusión)

8. Tratamiento en curso con fotoféresis en V1 o tratamiento planificado con fotoféresis dentro del período de estudio.

   Umbrales de parámetros de laboratorio

9. Dentro de las 2 semanas previas a V1, insuficiencia renal con los siguientes criterios: Aclaramiento de creatinina

10. Dentro de las 2 semanas previas a V1, cualquiera de los siguientes criterios de pruebas hepáticas por encima del límite especificado: Bilirrubina total > 1,5 por encima del límite superior del rango normal (LSN), excepto en pacientes con hiperbilirrubinemia predominantemente no conjugada (p. ej., síndrome de Gilbert). Aspartato o alanina aminotransferasa (AST o ALT) >3 × ULN (consulte el protocolo para el tratamiento de la elevación de las enzimas hepáticas).

    Criterios generales de exclusión

11. Embarazo o lactancia (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa antes del tratamiento y deben aceptar mantener un método anticonceptivo altamente eficaz practicando la abstinencia o usando al menos dos métodos anticonceptivos desde la fecha del consentimiento hasta tres meses después del final de la participación del paciente en el estudio)
12. Otra terapia en investigación recibida dentro de 1 mes o 6 vidas medias (lo que sea mayor) antes de la visita de selección (V0)
13. Abuso de alcohol o drogas que, en opinión del médico tratante, podría interferir con el tratamiento

14. Pacientes que no pueden comprender y seguir los procedimientos del estudio, incluida la finalización de cuestionarios autoadministrados sin ayuda.

    Otras enfermedades

15. Enfermedad cardíaca: (1) Antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la visita 1 o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la visita 1; (2) Presencia de estenosis aórtica (AS) según el criterio del investigador en la visita 1; (3) Insuficiencia cardíaca crónica grave: definida por una fracción de eyección (FE) del ventrículo izquierdo < 25 % a juicio del investigador en la visita 1
16. Alergia o hipersensibilidad conocida a nintedanib o intolerancia a nintedanib, maní o soya, o cualquier otro componente del medicamento del estudio
17. Riesgo de sangrado: Predisposición genética conocida al sangrado; Pacientes que requieren fibrinólisis, anticoagulación terapéutica a dosis completa (p. antagonistas de la vitamina K, inhibidores directos de la trombina, heparina, hirudina, etc.) o tratamiento antiagregante plaquetario en dosis altas (ácido acetilsalicílico >325 mg/día o clopidogrel >75 mg/día) [NB: heparina profiláctica en dosis bajas o lavado con heparina según sea necesario para el mantenimiento de un dispositivo intravenoso permanente (p. enoxaparina 4000 UI Carolina del Sur. por día), así como el uso profiláctico de la terapia antiplaquetaria (p. ácido acetilsalicílico hasta 325 mg/día, o clopidogrel a 75 mg/día, o dosis equivalentes de otra terapia antiplaquetaria)]; Antecedentes de evento hemorrágico del sistema nervioso central (SNC) en los 12 meses anteriores a la visita 1; Antecedentes de hemoptisis o hematuria en los 3 meses anteriores a la visita 1, hemorragia gastrointestinal activa o úlceras y/o lesión importante o cirugía en los 3 meses anteriores a la visita 1; Razón internacional normalizada (INR) > 2 en la visita 1; Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) > 150 % del ULN institucional en la visita 1
18. Pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente (insuficiencia hepática Child Pugh A, B o C)
19. Cirugía mayor planificada durante la participación en el ensayo
20. Antecedentes de eventos trombóticos (incluidos accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios) dentro de los 6 meses posteriores a la visita 1
21. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado en el electrocardiograma (ECG) según el criterio del investigador en la visita 1
22. i) Hipotensión (presión arterial sistólica [PAS] < 90 mmHg o presión arterial diastólica [PAD] < 50 mmHg) (hipotensión ortostática sintomática) en la visita 1 ii) Hipertensión sistémica no controlada (PAS > 160 mmHg; PAD > 100 mmHg) en la visita 1
23. Deformidades o afecciones conocidas del pene (p. ej., anemia de células falciformes, mieloma múltiple, leucemia) que pueden predisponer al priapismo
24. Retinitis pigmentosa, o Antecedentes de pérdida de visión, o Antecedentes de neuropatía óptica isquémica no arterítica
25. Tratamiento en curso con pirfenidona en V1 o tratamiento planificado con pirfenidona dentro del período de estudio.