Nintedanib i lungetransplantationsmodtagere med bronchiolitis obliterans syndrom grad 0p-1-2 (INFINITx BOS)

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke underskrevet før indtræden i retssagen
2. Patienter ≥18 år, når de underskriver sit informerede samtykke
3. Patienter mindst 6 måneder efter LTx
4. Enkelt- eller dobbelt-LTx eller kombineret cardio-pulmonal LTx er berettiget
5. Patienter skal have diagnosen BOS defineret som et fald på 10 % eller mere i forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) sammenlignet med post-transplantation baseline FEV1 individualiseret for hver patient i henhold til ISHLT definition. Den dokumenterede post-LTx basislinjeværdi af FEV1 er defineret som middelværdien af ​​de 2 højeste værdier målt med mindst 3 ugers mellemrum i henhold til ISHLT-kriterier og post-LTx VC-målinger
6. Patienter skal have BOS grad 0p, 1 eller 2
7. Patienter skal have dokumenteret progressiv BOS som vist ved følgende kriterier: mindst 3 FEV1- og VC-målinger i de sidste 12 måneder forud for V1, hver med mindst 3 ugers mellemrum, med et samlet fald på mindst 200 ml i FEV1 i de sidste 12 måneder OG FEV1/VC
8. Azithromycinbehandling i mindst 4 uger før V1, med en Azithromycindosis på minimum 250 mg/dag mindst 3 gange om ugen, da dette betragtes som standardbehandling for bronchiolitis obliterans syndrom

Ekskluderingskriterier:

Relateret til LTx

1. Kriterier for restriktivt allograft syndrom (RAS) ved V0, herunder følgende: (1) Fald af VC < 20 % af bedste post-LTx-værdi (FVCBest er defineret som gennemsnittet af de to FVC'er forbundet med de to PFT'er, der anvendes i FEV1-baseline beregning for CLAD-diagnose) OG FEV1/VC > 0,7 OG (2) Thorax HRCT ved indtræden viser nye signifikante fund, som er kompatible med RAS, såsom interstitiel fibrose, konsolidering, udseende, der tyder på Restrictive Allograft Syndrome (RAS)
2. FEV1- og/eller FV- og/eller TLC-fald relateret til andre ikke-CLAD-årsager (f.eks. diaphragma dysfunktion, pneumothorax eller pleural effusion, evolutionær bronkial striktur inden for de foregående 3 måneder)
3. Ved V0 patienter, der allerede har udviklet svær BOS grad 3
4. Patienter med svær komorbiditet, der komplicerer CLAD, som kan bestemme patientens prognose og funktionsniveau (f. evolutiv invasiv aspergillose eller mykobakteriel infektion inden for de sidste 3 måneder, aktiv malign sygdom inden for de sidste 12 måneder)
5. Ved besøg V1 (slutningen af ​​screeningsperioden), diagnose af dokumenteret akut cellulær (AR) perivaskulær afstødning højere end grad A1 inden for de 4 foregående uger ELLER diagnose af akut antistofmedieret afstødning inden for de 4 foregående uger, baseret på tilstedeværelsen af ​​alle 4 følgende uger kriterier: 1) akut lunge-allograft-dysfunktion, 2) påvisning af donorspecifikke antistoffer, 3) histologiske fund, der er kompatible med AMR på transbronchial lungebiopsi TBBx, og 4) påvisning af C4d > 50 % på TBBx
6. Ved besøg V1 (afslutning af screeningsperiode), diagnosticering af dokumenteret akut lungeinfektion inden for de 2 foregående uger, på basis af følgende: 1) klinisk, radiologisk og fysiologisk forringelse; OG 2) isolering af en organisme fra en klinisk relevant BAL-væskekultur; OG 3) antibiotikabehandling, der resulterer i fuld bedring og tilbagevenden til præmorbid lungefunktion
7. Tidligere behandling med Nintedanib efter datoen for lungetransplantation (Behandling med Nintedanib før lungetransplantation er ikke et eksklusionskriterie)

8. Løbende behandling med fotoferese ved V1 eller planlagt behandling med fotoferese inden for undersøgelsesperioden.

   Laboratorieparametertærskler

9. Inden for de 2 uger før V1, nyreinsufficiens med følgende kriterier: Kreatininclearance

10. Inden for de 2 uger før V1, et af følgende levertestkriterier over den specificerede grænse: Total bilirubin > 1,5 over den øvre grænse for normalområdet (ULN), undtagen hos patienter med overvejende ukonjugeret hyperbilirubinæmi (f.eks. Gilberts syndrom). Aspartat- eller alaninaminotransferase (AST eller ALAT) >3 × ULN (se protokollen for håndtering af leverenzymforhøjelse).

    Generelle udelukkelseskriterier

11. Graviditet eller amning (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest før behandling og skal acceptere at opretholde højeffektiv prævention ved at praktisere afholdenhed eller ved at bruge mindst to præventionsmetoder fra datoen for samtykke til tre måneder efter slutningen af ​​patientundersøgelsesdeltagelsen)
12. Anden undersøgelsesterapi modtaget inden for 1 måned eller 6 halveringstider (alt efter hvad der var størst) før screeningsbesøget (V0)
13. Alkohol- eller stofmisbrug, som efter den behandlende læges opfattelse vil forstyrre behandlingen

14. Patienter, der ikke er i stand til at forstå og følge undersøgelsesprocedurer, herunder udfyldelse af selvadministrerede spørgeskemaer uden hjælp.

    Andre sygdomme

15. Hjertesygdom: (1) Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder efter besøg 1 eller ustabil angina inden for 6 måneder efter besøg 1; (2) Tilstedeværelse af aortastenose (AS) pr. investigator-bedømmelse ved besøg 1; (3) Svær kronisk hjertesvigt: defineret ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion (EF) < 25 % pr. investigators bedømmelse ved besøg 1
16. Kendt allergi eller overfølsomhed over for Nintedanib eller intolerance over for nintedanib, jordnødder eller soja eller andre komponenter i undersøgelsesmedicinen
17. Blødningsrisiko: Kendt genetisk disposition for blødning; Patienter, der har behov for fibrinolyse, fulddosis terapeutisk antikoagulering (f. vitamin K-antagonister, direkte trombinhæmmere, heparin, hirudin osv.) eller højdosis antitrombocytbehandling (acetylsalicylsyre >325 mg/dag eller clopidogrel >75 mg/dag) [NB: Profylaktisk lavdosis heparin eller heparinskyl efter behov til vedligeholdelse af en indlagt intravenøs anordning (f.eks. enoxaparin 4000 I.U. s.c. dag), samt profylaktisk brug af trombocythæmmende behandling (f.eks. acetylsalicylsyre op til 325 mg/dag eller clopidogrel på 75 mg/dag eller tilsvarende doser af anden trombocythæmmende behandling) er ikke forbudt]; Anamnese med hæmoragisk centralnervesystem (CNS) hændelse inden for 12 måneder før besøg 1; Anamnese med hæmotyse eller hæmaturi inden for 3 måneder før besøg 1, aktiv gastrointestinal blødning eller sår og/eller større skade eller operation inden for 3 måneder før besøg 1; International normaliseret ratio (INR) > 2 ved besøg 1; Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) > 150 % af institutionel ULN ved besøg 1
18. Patienter med underliggende kronisk leversygdom (Child Pugh A, B eller C leverinsufficiens)
19. Planlagt større operation under forsøgsdeltagelsen
20. Anamnese med trombotisk hændelse (inklusive slagtilfælde og forbigående iskæmisk anfald) inden for 6 måneder efter besøg 1
21. Andengrads eller tredjegrads atrioventrikulær (AV) blokering på elektrokardiogram (EKG) pr. investigator-bedømmelse ved besøg 1
22. i) Hypotension (systolisk blodtryk [SBP] < 90 mm Hg eller diastolisk blodtryk [DBP] < 50 mm Hg) (symptomatisk ortostatisk hypotension) ved besøg 1 ii) Ukontrolleret systemisk hypertension (SBP > 160 mmHg; DBP > 100 mmHg) ved besøg 1
23. Kendte penisdeformiteter eller tilstande (f.eks. seglcelleanæmi, myelomatose, leukæmi), der kan disponere for priapisme
24. Retinitis pigmentosa eller historie med synstab eller historie med ikke-arteritisk iskæmisk optisk neuropati
25. Løbende behandling med pirfenidon ved V1 eller planlagt behandling med pirfenidon inden for undersøgelsesperioden.