非扁平上皮性および扁平上皮性（NSCLC）患者における維持療法としてのデュルバルマブとトレメリムマブの併用 (SOLUTION)

包含基準:

• 研究に含めるために、患者は次の基準を満たす必要があります

  • NSCLCの組織学的診断;非扁平上皮 NSCLC の場合: 既知の感作性 EGFR 変異、既知の EML4-ALK 転座はありません。 非扁平上皮 NSCLC 患者に KRAS 変異がある場合、EGFR と EML4-ALK をさらに検査する必要はありません。 扁平上皮 NSCLC の場合、EGFR および EML4-ALK 検査は必要ありません。
  • IHC PD-L1 検査に適した質と量のアーカイブされた腫瘍材料の入手可能性。 (できれば 15 枚ですが、8 枚の必須スライドまたは腫瘍組織のブロックが収集されます);
  • ステージ IIIB または IIIC は根治的治療に不適格、または TNM8 によるとステージ IV (Ref. 6);
  • 脳転移は局所療法（定位放射線療法または全脳放射線療法）で治療する必要があり、患者は無症候性であり、登録前の4週間はステロイドによる治療を受けていません。 登録前に、最後の脳画像が4週間以上前の場合、脳に進行がないことを実証するために、新しい脳画像（造影CTまたはガドリニウムMRI）が必要です。 以前に脳転移と診断されておらず、脳転移を示す徴候がない患者には、脳転移のスクリーニングは必要ありません。
  • -研究登録時の年齢が18歳以上。
  • WHOパフォーマンスステータス0または1;入学時
  • 登録時の体重 > 30 kg
  • -RECIST 1.1に従ってCTまたはMRIで評価可能な疾患（プラチナベースのダブレット化学療法の4サイクル後にCRを有する患者を除く、これらの患者も適格です）;
  • -プラチナベースのダブレット化学療法の4サイクル後のRECIST基準の反応による安定した疾患または反応;
  • 適切な正常臓器および骨髄機能:
  • -絶対好中球数（ANC）≧1.5 x 109/L（> 1500/mm3）
  • 血小板数 ≥ 100 x 109/L (>100,000/mm3)
  • -血清ビリルビン≤1.5 x 施設の正常上限（ULN）。 これは、確認されたギルバート症候群（溶血または肝臓の病理がない場合、主に非抱合型の持続性または再発性高ビリルビン血症）の被験者には適用されません）AST（SGOT）/ ALT（SGPT）≤2.5 x 施設の正常上限。肝転移がある患者の場合 ≤ 5 x 機関の正常上限
  • -Cockcroft-Gault式による測定または計算されたクレアチニンクリアランス≥45 mL /分（付録E）
  • ヘモグロビン≧9.0g/dL
  • 以下の自己免疫疾患または炎症性疾患を有する患者は適格です：
  • 白斑または脱毛症
  • ホルモン補充で安定した甲状腺機能低下症（例，橋本症候群の後）
  • 全身療法を必要としない慢性皮膚疾患
  • 過去5年間の活動性疾患は含まれる場合がありますが、研究責任者との相談後にのみ含まれます
  • 食事だけでコントロールできるセリアック病
  • 別の原発性悪性腫瘍の病歴がある患者は、次の場合に適格です。
  • -治癒目的で治療され、IPの初回投与の5年以上前に既知の活動性疾患がなく、再発の可能性が低い悪性腫瘍
  • -適切に治療された非黒色腫皮膚がんまたは悪性黒子で、疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内癌で、疾患の証拠がない
  • 出産の可能性がある女性（WOCBP）は、試験治療の初回投与前72時間以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

注: 出産の可能性のある女性は、妊娠することができる閉経前の女性として定義されます (つまり、 子宮摘出術を受けた女性を除いて、過去 12 か月間に月経の兆候があった女性)。 ただし、無月経が 12 か月以上続いている女性でも、無月経が以前の化学療法、抗エストロゲン剤、低体重、卵巣抑制、またはその他の理由による可能性がある場合は、出産の可能性があると見なされます。

• 出産/生殖の可能性のある患者は、治験責任医師が定義した適切な避妊措置を使用する必要があります。これは、研究治療期間中、およびスクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後 90 日まで、またはデュルバルマブ + トレメリムマブ併用の最終投与後 180 日までです。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い（つまり、年間 1% 未満）方法と定義されます。 そのような方法には次のものがあります。
• 併用（エストロゲンとプロゲストーゲンを含む）ホルモン避妊に関連する排卵の抑制（経口、膣内、経皮）
• 排卵の抑制に関連するプロゲストーゲンのみのホルモン避妊（経口、注射、埋め込み）
• 子宮内避妊器具 (IUD)
• 子宮内ホルモン放出システム (IUS)
• 両側卵管閉塞
• 精管切除されたパートナー
• 性的禁欲（性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みおよび通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります）
• 授乳中の女性被験者は、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法またはペメトレキセドの最終投与後180日まで、試験治療の初回投与前に授乳を中止する必要があります。
• -被験者は、治療を受けることを含む研究期間中、プロトコルに進んで従うことができ、フォローアップを含む予定された訪問と検査;
• 患者登録の前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

除外基準:

• 以下の除外基準のいずれかが満たされている場合、患者は研究に参加すべきではありません

  • -観察（非介入）臨床研究または介入研究のフォローアップ期間でない限り、別の臨床研究への同時登録
  • 小細胞肺がんとNSCLCの混合組織型、肉腫様バリアントまたは大細胞神経内分泌バリアント
  • -軟髄膜癌腫症の既往歴のある患者
  • -以前の抗がん療法からの未解決の毒性NCI CTCAE Grade 2以上（ただし、脱毛症、白斑、および選択基準で定義された検査値を除く）
  • -グレード2以上の神経障害を有する患者は、調査担当者と相談した後、ケースバイケースで評価されます
  • -デュルバルマブまたはトレメリムマブによる治療によって悪化することが合理的に予想されない不可逆的な毒性のある患者は、研究責任者との相談後にのみ含めることができます
  • -デュルバルマブを含むPD1またはPD-L1阻害剤、トレメリムマブを含むCTLA-4または他のチェックポイント阻害剤または他の免疫療法による以前の治療 12ヶ月
  • -デュルバルマブおよびトレメリムマブの初回投与前14日以内の免疫抑制薬の現在または以前の使用、生理的用量での鼻腔内および吸入コルチコステロイドまたは全身性コルチコステロイドは、10 mg /日を超えてはならないプレドニゾン、または同等のコルチコステロイド、または過敏症反応の前投薬としてのステロイド（例、CTスキャンの前投薬）
  • -骨髄の30％を超える放射線療法による治療、または治験薬の初回投与から4週間以内の広範囲の放射線照射。 注: 治験薬の初回投与から 7 日以内ではない場合、緩和目的のための標的病変を除く孤立した病変の局所治療は許容されます。
  • -IPの最初の投与前の28日以内の主要な外科的処置（研究調査員によって定義されたとおり）。 注: 緩和目的の孤立した病変の局所手術は許容されます
  • 同種臓器移植の歴史
  • -登録前30日以内に弱毒生ワクチンの受領
  • -アクティブまたは以前に記録された自己免疫または炎症性障害（炎症性腸疾患[例、大腸炎またはクローン病]、憩室炎[憩室症を除く]、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス症候群、またはウェゲナー症候群[多発血管炎を伴う肉芽腫症、バセドウ病、関節リウマチ、下垂体炎、ブドウ膜炎など])。
  • -デュルバルマブ、トレメリムマブまたは任意の賦形剤に対する過敏症の病歴
  • 以下を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：
  • -結核（病歴、身体検査およびX線所見を含む臨床評価、および現地の慣行に沿った結核検査）、B型肝炎（既知のHBV表面抗原（HBsAg）結果が陽性）、C型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルス（陽性の HIV 1/2 抗体)。 -過去または解決されたHBV感染（B型肝炎コア抗体[抗HBc]の存在およびHBsAgの欠如として定義される）を有する患者は適格です。 C型肝炎（HCV）抗体が陽性の患者は、HCV RNAのポリメラーゼ連鎖反応が陰性である場合にのみ適格です。
  • 症候性うっ血性心不全、コントロール不良の高血圧（投薬にもかかわらず160/90 mm Hgを超える血圧と定義）、不安定狭心症、不整脈
  • -活動的な消化性潰瘍疾患または胃炎
  • 肝硬変 CHILD B+、C (付録 J)
  • 活発な出血素因
  • 原発性免疫不全の病歴
  • Frediricia's Correction を使用して 3 つの心電図 (ECG) から計算された心拍数 (QTc) ≥470 ms で補正された平均 QT 間隔
  • -妊娠中の女性患者、または生殖能力のある男性または女性患者で、スクリーニングからデュルバルマブ単剤療法の最終投与後90日まで、またはデュルバルマブ+トレメリムマブ併用療法またはペメトレキセドの最終投与後180日まで、効果的な避妊を採用する意思がない患者。
  • -心理的、家族的、社会学的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります
  • 別の原発性悪性腫瘍の病歴
  • 非扁平上皮の場合：5日間（ピロキシカムなどの長時間作用型薬剤の場合は8日間）、1日あたり1.3グラム未満のアスピリン用量を除いて、アスピリンまたは他の非ステロイド性抗炎症剤を中断できない. 葉酸、ビタミン B12 のサプリメントを摂取できない、または摂取したくない。