Kombination von Durvalumab und Tremelimumab als Erhaltungstherapie bei Patienten mit Non-Squamous und Squamous (NSCLC) (SOLUTION)

Einschlusskriterien:

• Für die Aufnahme in die Studie sollten die Patienten die folgenden Kriterien erfüllen

  • Histologische Diagnose von NSCLC; bei NSCLC ohne Plattenepithel: keine bekannte sensibilisierende EGFR-Mutation, keine bekannte EML4-ALK-Translokation. Wenn ein Patient mit nicht-plattenepithelialem NSCLC eine KRAS-Mutation aufweist, sind weitere Tests auf EGFR und EML4-ALK nicht erforderlich. Bei plattenepithelialem NSCLC sind EGFR- und EML4-ALK-Tests nicht erforderlich.
  • Verfügbarkeit von qualitativ und quantitativ angemessenem archiviertem Tumormaterial für IHC-PD-L1-Tests; (Vorzugsweise werden 15, aber 8 obligatorische Schnitte oder Blöcke von Tumorgewebe gesammelt);
  • Stadium IIIB oder IIIC nicht geeignet für radikale Behandlung oder Stadium IV gemäß TNM8 (Ref. 6);
  • Hirnmetastasen sollten mit einer lokalen Therapie (stereotaktische Strahlentherapie oder Ganzhirnstrahlentherapie) behandelt werden, und die Patienten sollten vier Wochen vor der Aufnahme asymptomatisch und ohne Behandlung mit Steroiden sein. Vor der Einschreibung ist eine neue Bildgebung des Gehirns (Kontrast-CT oder Gadolinium-MRT) erforderlich, um nachzuweisen, dass es keine Progression im Gehirn gibt, wenn die letzte Bildgebung des Gehirns mehr als vier Wochen zurückliegt. Ein Screening auf Hirnmetastasen ist nicht erforderlich bei Patienten, bei denen zuvor keine Hirnmetastasen diagnostiziert wurden und die keine Anzeichen aufweisen, die auf Hirnmetastasen hindeuten.
  • ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt des Studieneintritts;
  • WHO-Leistungsstatus 0 oder 1; bei der Immatrikulation
  • Körpergewicht > 30 kg bei Einschreibung
  • Auswertbare Erkrankung mit CT oder MRT gemäß RECIST 1.1 (mit Ausnahme von Patienten mit einer CR nach 4 Zyklen einer platinbasierten Doppel-Chemotherapie, diese Patienten sind ebenfalls geeignet);
  • Stabile Erkrankung oder Ansprechen nach RECIST-Kriterien Ansprechen nach 4 Zyklen platinbasierter Doppel-Chemotherapie;
  • Angemessene normale Organ- und Markfunktion:
  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 pro mm3)
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l (>100.000 pro mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN). Dies gilt nicht für Patienten mit bestätigtem Gilbert-Syndrom (anhaltende oder wiederkehrende Hyperbilirubinämie, die überwiegend nicht konjugiert ist, ohne Hämolyse oder Leberpathologie) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts; für Patienten mit Lebermetastasen ≤ 5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts
  • Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥45 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Formel (Anhang E)
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Patienten mit folgenden Autoimmun- oder entzündlichen Erkrankungen sind geeignet:
  • Vitiligo oder Alopezie
  • Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom) stabil unter Hormonersatz
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
  • Eine aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren kann eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt der Studie
  • Zöliakie allein durch Ernährung beherrschbar
  • Patienten mit einer anderen primären Malignität in der Vorgeschichte sind in den folgenden Fällen förderfähig:
  • Malignität, die mit kurativer Absicht und ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 5 Jahre vor der ersten IP-Dosis behandelt wurde und ein geringes potenzielles Rezidivrisiko aufweist
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 72 Stunden vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

Hinweis: Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können (d. h. Frauen, die in den letzten 12 Monaten Anzeichen von Menstruation hatten, mit Ausnahme von Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten). Frauen, die seit 12 oder mehr Monaten amenorrhoisch sind, gelten jedoch immer noch als gebärfähig, wenn die Amenorrhoe möglicherweise auf eine vorherige Chemotherapie, Antiöstrogene, ein niedriges Körpergewicht, eine Unterdrückung der Eierstöcke oder andere Gründe zurückzuführen ist.

• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter sollten während der Studienbehandlungsphase und vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Kombination Durvalumab + Tremelimumab angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen gemäß Definition des Prüfarztes anwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt. Zu diesen Methoden gehören:
• Kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal)
• Nur Gestagen-hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar)
• Intrauterinpessar (IUP)
• Intrauterines hormonfreisetzendes System (IUS)
• Bilateraler Tubenverschluss
• Vasektomieter Partner
• Sexuelle Abstinenz (die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden)
• Stillende weibliche Probandinnen sollten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung ab dem Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder Pemetrexed mit dem Stillen aufhören.
• Der Proband ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge;
• Vor der Patientenregistrierung muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten sollten nicht an der Studie teilnehmen, wenn eines der folgenden Ausschlusskriterien erfüllt ist

  • Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie
  • Gemischter kleinzelliger Lungenkrebs und NSCLC-Histologie, sarkomatoide Variante oder großzellige neuroendokrine Variante
  • Patienten mit bekannter leptomeningealer Karzinomatose in der Anamnese
  • Jegliche ungelöste Toxizität NCI CTCAE Grad ≥2 aus einer früheren Krebstherapie mit Ausnahme von Alopezie, Vitiligo und den in den Einschlusskriterien definierten Laborwerten
  • Patienten mit einer Neuropathie Grad ≥ 2 werden nach Rücksprache mit dem Prüfarzt der Studie von Fall zu Fall beurteilt
  • Patienten mit irreversibler Toxizität, von denen vernünftigerweise nicht erwartet wird, dass sie durch die Behandlung mit Durvalumab oder Tremelimumab verschlimmert werden, dürfen nur nach Rücksprache mit dem Prüfarzt der Studie eingeschlossen werden
  • Jede frühere Behandlung mit einem PD1- oder PD-L1-Inhibitor, einschließlich Durvalumab, einem CTLA-4, einschließlich Tremelimumab, oder anderen Checkpoint-Inhibitoren oder einer anderen Immuntherapie während der letzten 12 Monate
  • Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab und Tremelimumab, mit Ausnahme von intranasalen und inhalativen Kortikosteroiden oder systemischen Kortikosteroiden in physiologischen Dosen, die 10 mg/Tag Prednison nicht überschreiten dürfen, oder eines äquivalenten Kortikosteroids , oder Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation)
  • Strahlentherapie von mehr als 30 % des Knochenmarks oder mit einem breiten Bestrahlungsfeld innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Die lokale Behandlung isolierter Läsionen, mit Ausnahme von Zielläsionen, zur palliativen Absicht ist akzeptabel, wenn sie nicht innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments erfolgt.
  • Größerer chirurgischer Eingriff (wie vom Prüfarzt der Studie definiert) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten IP-Dosis. Hinweis: Eine lokale Operation isolierter Läsionen mit palliativer Absicht ist akzeptabel
  • Geschichte der allogenen Organtransplantation
  • Erhalt einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung
  • Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]).
  • Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Durvalumab, Tremelimumab oder einen der sonstigen Bestandteile
  • Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:
  • Aktive Infektion einschließlich Tuberkulose (klinische Bewertung, die die klinische Vorgeschichte, körperliche Untersuchung und Röntgenbefunde sowie TB-Tests gemäß lokaler Praxis umfasst), Hepatitis B (bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis), Hepatitis C oder humanes Immundefizienzvirus ( positive HIV-1/2-Antikörper). Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
  • Symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck (definiert als Blutdruck über 160/90 mmHg trotz Medikation), instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen
  • Aktive Magengeschwüre oder Gastritis
  • Leberzirrhose KIND B+, C (Anhang J)
  • Aktive Blutungsdiathesen
  • Geschichte der primären Immunschwäche
  • Mittleres QT-Intervall korrigiert für Herzfrequenz (QTc) ≥470 ms, berechnet aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs) unter Verwendung der Frediricia-Korrektur
  • Weibliche Patienten, die schwanger sind, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab-Monotherapie oder 180 Tage nach der letzten Dosis der Durvalumab + Tremelimumab-Kombinationstherapie oder Pemetrexed.
  • Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden
  • Geschichte einer anderen primären Malignität
  • Für Nicht-Plattenepithelkarzinome: Es ist nicht möglich, Aspirin oder andere nichtsteroidale entzündungshemmende Mittel außer einer Aspirin-Dosis von < 1,3 Gramm pro Tag für einen Zeitraum von 5 Tagen (8-Tage-Zeitraum für lang wirkende Mittel wie Piroxicam) zu unterbrechen. Unfähig oder nicht bereit, Folsäure, Vitamin B12-Supplementierung einzunehmen.