Association de Durvalumab et de Tremelimumab comme traitement d'entretien chez les patients atteints de CPNPC non épidermoïde et épidermoïde (SOLUTION)

Critère d'intégration:

• Pour être inclus dans l'étude, les patients doivent remplir les critères suivants

  • Diagnostic histologique du NSCLC ; pour le NSCLC non épidermoïde : pas de mutation EGFR sensibilisante connue, pas de translocation EML4-ALK connue. Lorsqu'un patient atteint d'un CPNPC non épidermoïde présente une mutation de KRAS, des tests supplémentaires pour l'EGFR et l'EML4-ALK ne sont pas nécessaires. Pour le NSCLC squameux, les tests EGFR et EML4-ALK ne sont pas nécessaires.
  • Disponibilité de matériel tumoral archivé de qualité et de quantité adéquates pour les tests IHC PD-L1 ; (De préférence 15 mais 8 lames obligatoires ou bloc de tissu tumoral seront prélevés) ;
  • Stade IIIB ou IIIC non éligible au traitement radical ou stade IV selon TNM8 (Réf. 6);
  • Les métastases cérébrales doivent être traitées par une thérapie locale (radiothérapie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier) et les patients doivent être asymptomatiques, sans traitement aux stéroïdes pendant quatre semaines avant l'inscription. Avant l'inscription, une nouvelle imagerie cérébrale (scanner de contraste ou IRM au gadolinium) est nécessaire pour démontrer qu'il n'y a pas de progression dans le cerveau lorsque la dernière imagerie cérébrale date de plus de quatre semaines. Le dépistage des métastases cérébrales n'est pas nécessaire chez les patients qui n'ont pas été précédemment diagnostiqués avec des métastases cérébrales et qui ne présentent aucun signe indiquant des métastases cérébrales.
  • ≥ 18 ans au moment de l'entrée à l'étude ;
  • Statut de performance OMS 0 ou 1 ; à l'inscription
  • Poids corporel > 30 kg à l'inscription
  • Maladie évaluable par TDM ou IRM selon RECIST 1.1 (sauf pour les patients avec une RC après 4 cycles de doublet de chimiothérapie à base de platine, ces patients sont également éligibles) ;
  • Maladie stable ou réponse selon les critères RECIST après 4 cycles de doublet de chimiothérapie à base de platine ;
  • Fonction normale adéquate des organes et de la moelle :
  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 par mm3)
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 109/L (>100 000 par mm3)
  • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN). Cela ne s'appliquera pas aux sujets atteints du syndrome de Gilbert confirmé (hyperbilirubinémie persistante ou récurrente qui est principalement non conjuguée en l'absence d'hémolyse ou de pathologie hépatique)AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale ; pour les patients avec métastases hépatiques ≤ 5 x limite supérieure institutionnelle de la normale
  • Clairance de la créatinine mesurée ou calculée ≥ 45 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (annexe E)
  • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dL
  • Les patients atteints de troubles auto-immuns ou inflammatoires suivants sont éligibles :
  • Vitiligo ou alopécie
  • Hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stable sous traitement hormonal substitutif
  • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique
  • La maladie active au cours des 5 dernières années peut être incluse, mais seulement après consultation avec l'investigateur de l'étude
  • Maladie cœliaque contrôlée uniquement par l'alimentation
  • Les patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire sont éligibles dans les cas suivants :
  • Malignité traitée avec une intention curative et sans maladie active connue ≥ 5 ans avant la première dose d'IP et à faible risque potentiel de récidive
  • Cancer de la peau non mélanome ou lentigo maligna traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Carcinome in situ traité de manière adéquate sans signe de maladie
  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant la première dose du traitement à l'étude.

Remarque : les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes préménopausées capables de devenir enceintes (c.-à-d. femmes qui ont eu des signes de règles au cours des 12 derniers mois, à l'exception de celles qui ont déjà subi une hystérectomie). Cependant, les femmes qui ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est peut-être due à une chimiothérapie antérieure, à des anti-œstrogènes, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne ou à d'autres raisons.

• Les patientes en âge de procréer/potentiel de reproduction doivent utiliser des mesures contraceptives adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et du dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de l'association durvalumab + tremelimumab. Une méthode de contraception hautement efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte. Ces méthodes comprennent :
• Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique)
• Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable)
• Dispositif intra-utérin (DIU)
• Système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)
• Occlusion tubaire bilatérale
• Partenaire vasectomisé
• Abstinence sexuelle (la fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au mode de vie préféré et habituel du patient)
• Les sujets féminins qui allaitent doivent arrêter l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude, de la sélection jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou de pemetrexed.
• Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi ;
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales.

Critère d'exclusion:

• Les patients ne doivent pas entrer dans l'étude si l'un des critères d'exclusion suivants est rempli

  • Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle
  • Histologie mixte du cancer du poumon à petites cellules et du NSCLC, variante sarcomatoïde ou variante neuroendocrinienne à grandes cellules
  • Patients ayant des antécédents connus de carcinose leptoméningée
  • Toute toxicité non résolue NCI CTCAE Grade ≥2 d'un traitement anticancéreux antérieur à l'exception de l'alopécie, du vitiligo et des valeurs de laboratoire définies dans les critères d'inclusion
  • Les patients atteints de neuropathie de grade ≥2 seront évalués au cas par cas après consultation avec l'investigateur de l'étude
  • Les patients présentant une toxicité irréversible dont on ne s'attend pas raisonnablement à ce qu'elle soit exacerbée par le traitement par durvalumab ou tremelimumab ne peuvent être inclus qu'après consultation avec l'investigateur de l'étude
  • Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PD1 ou de PD-L1, y compris le durvalumab, un CTLA-4, y compris le tremelimumab ou d'autres inhibiteurs de points de contrôle ou une autre thérapie immunitaire au cours des 12 derniers mois
  • Utilisation actuelle ou antérieure de médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant la première dose de durvalumab et de tremelimumab, à l'exception des corticoïdes intranasaux et inhalés ou des corticoïdes systémiques à des doses physiologiques, qui ne doivent pas dépasser 10 mg/jour de prednisone, ou un corticoïde équivalent , ou des stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (p. ex., prémédication par tomodensitométrie)
  • Traitement de radiothérapie sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un large champ de rayonnement dans les 4 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude. Remarque : Le traitement local des lésions isolées, à l'exclusion des lésions cibles, à des fins palliatives est acceptable lorsqu'il n'est pas effectué dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
  • Intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur de l'étude) dans les 28 jours précédant la première dose d'IP. Remarque : La chirurgie locale de lésions isolées à visée palliative est acceptable
  • Histoire de la transplantation allogénique d'organes
  • Réception d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant l'inscription
  • Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. polyarthrite rhumatoïde, hypophysite, uvéite, etc]).
  • Antécédents d'hypersensibilité au durvalumab, au tremelimumab ou à tout excipient
  • Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter :
  • Infection active, y compris tuberculose (évaluation clinique comprenant les antécédents cliniques, l'examen physique et les résultats radiographiques, et dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale), hépatite B (résultat connu positif à l'antigène de surface du VHB (HBsAg)), hépatite C ou virus de l'immunodéficience humaine ( anticorps VIH 1/2 positifs). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Les patients positifs pour les anticorps anti-hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée (définie comme une tension artérielle supérieure à 160/90 mm Hg malgré la prise de médicaments), angor instable, arythmie cardiaque
  • Ulcère peptique actif ou gastrite
  • Cirrhose du foie ENFANT B+, C (Annexe J)
  • Diathèses hémorragiques actives
  • Antécédents d'immunodéficience primaire
  • Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque (QTc) ≥ 470 ms calculé à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG) à l'aide de la correction de Frediricia
  • Patientes enceintes ou patients masculins ou féminins en âge de procréer qui ne sont pas disposés à utiliser une contraception efficace depuis le dépistage jusqu'à 90 jours après la dernière dose de durvalumab en monothérapie ou 180 jours après la dernière dose de traitement combiné durvalumab + tremelimumab ou de pemetrexed.
  • Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai
  • Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire
  • Pour les non-squameux : incapable d'interrompre l'aspirine ou d'autres agents anti-inflammatoires non stéroïdiens, autres qu'une dose d'aspirine < 1,3 gramme par jour, pendant une période de 5 jours (période de 8 jours pour les agents à action prolongée, tels que le piroxicam). Incapable ou refusant de prendre une supplémentation en acide folique, vitamine B12.