Combinação de Durvalumabe e Tremelimumabe como Tratamento de Manutenção em Pacientes com Não Escamoso e Escamoso (NSCLC) (SOLUTION)

Critério de inclusão:

• Para inclusão no estudo, os pacientes devem preencher os seguintes critérios

  • Diagnóstico histológico de NSCLC; para NSCLC não escamoso: nenhuma mutação EGFR sensibilizante conhecida, nenhuma translocação EML4-ALK conhecida. Quando um paciente com NSCLC não escamoso tem uma mutação KRAS, não são necessários testes adicionais para EGFR e EML4-ALK. Para escamoso NSCLC, EGFR e teste EML4-ALK não é necessário.
  • Disponibilidade de material tumoral arquivado em qualidade e quantidade adequada para testes IHC PD-L1; (Preferencialmente serão coletadas 15 mas 8 lâminas ou bloco obrigatório de tecido tumoral);
  • Estágio IIIB ou IIIC não elegível para tratamento radical ou estágio IV de acordo com TNM8 (Ref. 6);
  • Metástases cerebrais devem ser tratadas com terapia local (radioterapia estereotáxica ou radioterapia cerebral total) e os pacientes devem ser assintomáticos, sem tratamento com esteróides por quatro semanas antes da inscrição. Antes da inscrição, uma nova imagem do cérebro (TC com contraste ou ressonância magnética com gadolínio) é necessária para demonstrar que não há progressão no cérebro quando a última imagem do cérebro é mais de quatro semanas antes. A triagem para metástases cerebrais não é necessária em pacientes que não foram previamente diagnosticados com metástases cerebrais e que não apresentam sinais indicativos de metástases cerebrais.
  • ≥ 18 anos de idade no momento da entrada no estudo;
  • Status de desempenho da OMS 0 ou 1; na inscrição
  • Peso corporal > 30 kg na inscrição
  • Doença avaliável com TC ou RM de acordo com RECIST 1.1 (exceto para pacientes com RC após 4 ciclos de quimioterapia dupla à base de platina, esses pacientes também são elegíveis);
  • Doença estável ou resposta por resposta dos critérios RECIST após 4 ciclos de quimioterapia dupla à base de platina;
  • Função normal adequada dos órgãos e da medula:
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a indivíduos com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática)AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superior institucional do normal; para pacientes com metástases hepáticas ≤ 5 x limite superior institucional do normal
  • Depuração de creatinina medida ou calculada ≥45 mL/min pela fórmula de Cockcroft-Gault (Apêndice E)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Os pacientes com os seguintes distúrbios autoimunes ou inflamatórios são elegíveis:
  • Vitiligo ou alopecia
  • Hipotireoidismo (por exemplo, após a síndrome de Hashimoto) estável na reposição hormonal
  • Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  • Doença ativa nos últimos 5 anos pode ser incluída, mas somente após consulta com o investigador do estudo
  • Doença celíaca controlada apenas com dieta
  • Pacientes com história de outra malignidade primária são elegíveis nos seguintes casos:
  • Malignidade tratada com intenção curativa e sem doença ativa conhecida ≥5 anos antes da primeira dose de IP e de baixo risco potencial de recorrência
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno sem evidência de doença
  • Carcinoma in situ adequadamente tratado sem evidência de doença
  • Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes da primeira dose do tratamento do estudo.

Nota: mulheres com potencial para engravidar são definidas como mulheres na pré-menopausa capazes de engravidar (i.e. mulheres que tiveram qualquer evidência de menstruação nos últimos 12 meses, com exceção daquelas que tiveram histerectomia prévia). No entanto, as mulheres que estiveram amenorréicas por 12 meses ou mais ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, antiestrogênios, baixo peso corporal, supressão ovariana ou outros motivos.

• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da combinação durvalumabe + tremelimumabe. Um método altamente eficaz de controle de natalidade é definido como um método que resulta em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta. Tais métodos incluem:
• Contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica)
• Contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável)
• Dispositivo intra-uterino (DIU)
• Sistema Intrauterino de Liberação de Hormônios (SIU)
• Oclusão tubária bilateral
• parceiro vasectomizado
• Abstinência sexual (a confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente)
• Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo, desde a triagem até 90 dias após a última dose de monoterapia com durvalumabe ou 180 dias após a última dose da terapia combinada durvalumabe + tremelimumabe ou pemetrexed.
• O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento;
• Antes do registro do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critério de exclusão:

• Os pacientes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido

  • Inscrição simultânea em outro estudo clínico, a menos que seja um estudo clínico observacional (não intervencional) ou o período de acompanhamento de um estudo intervencional
  • Histologia mista de câncer de pulmão de pequenas células e NSCLC, variante sarcomatoide ou variante neuroendócrina de grandes células
  • Pacientes com história conhecida de carcinomatose leptomeníngea
  • Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão
  • Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o investigador do estudo
  • Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe ou tremelimumabe podem ser incluídos somente após consulta com o investigador do estudo
  • Qualquer tratamento anterior com um inibidor de PD1 ou PD-L1, incluindo durvalumabe, um CTLA-4 incluindo tremelimumabe ou outros inibidores de checkpoint ou outra terapia imunológica durante os últimos 12 meses
  • Uso atual ou prévio de medicação imunossupressora até 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe e tremelimumabe, com exceção de corticosteroides intranasais e inalatórios ou corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas, que não ultrapassem 10 mg/dia de prednisona ou um corticosteroide equivalente , ou esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada)
  • Tratamento de radioterapia em mais de 30% da medula óssea ou com um amplo campo de radiação dentro de 4 semanas após a primeira dose do medicamento em estudo. Nota: O tratamento local de lesões isoladas, excluindo lesões-alvo, para intenção paliativa é aceitável quando não estiver dentro de 7 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador do estudo) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para intenção paliativa é aceitável
  • Histórico de transplante alogênico de órgãos
  • Recebimento de vacina viva atenuada até 30 dias antes da inscrição
  • Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção da diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]).
  • História de hipersensibilidade a durvalumabe, tremelimumabe ou qualquer excipiente
  • Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a:
  • Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada (definida como pressão arterial acima de 160/90 mm Hg apesar da medicação), angina pectoris instável, arritmia cardíaca
  • Úlcera péptica ativa ou gastrite
  • Cirrose hepática CHILD B+, C (Apêndice J)
  • diátese hemorrágica ativa
  • História de imunodeficiência primária
  • Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 eletrocardiogramas (ECGs) usando a correção de Frediricia
  • Pacientes do sexo feminino grávidas ou pacientes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não desejam empregar controle de natalidade eficaz desde a triagem até 90 dias após a última dose de durvalumabe em monoterapia ou 180 dias após a última dose da terapia combinada de durvalumabe + tremelimumabe ou pemetrexed.
  • Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
  • História de outra malignidade primária
  • Para não escamosos: incapaz de interromper a aspirina ou outros agentes anti-inflamatórios não esteróides, exceto uma dose de aspirina <1,3 gramas por dia, por um período de 5 dias (período de 8 dias para agentes de ação prolongada, como piroxicam). Incapaz ou relutante em tomar ácido fólico, suplementação de vitamina B12.