Kombinace durvalumabu a tremelimumabu jako udržovací léčba u pacientů s neskvamózními a skvamózními (NSCLC) (SOLUTION)

Kritéria pro zařazení:

• Pro zařazení do studie by pacienti měli splňovat následující kritéria

  • Histologická diagnóza NSCLC; pro neskvamózní NSCLC: žádná známá senzibilizující mutace EGFR, žádná známá translokace EML4-ALK. Pokud má pacient s neskvamózním NSCLC mutaci KRAS, další testování na EGFR a EML4-ALK není nutné. U skvamózního NSCLC není testování EGFR a EML4-ALK nutné.
  • Dostupnost adekvátního kvalitního a kvantitativního archivovaného nádorového materiálu pro testování IHC PD-L1; (Přednostně bude odebráno 15, ale 8 povinných sklíček nebo bloků nádorové tkáně);
  • Stádium IIIB nebo IIIC není způsobilé pro radikální léčbu nebo stadium IV podle TNM8 (Ref. 6);
  • Mozkové metastázy by měly být léčeny lokální terapií (stereotaktická radioterapie nebo radioterapie celého mozku) a pacienti by měli být asymptomatičtí, bez léčby steroidy po dobu čtyř týdnů před zařazením. Před zařazením do studie je zapotřebí nové zobrazení mozku (kontrastní CT nebo gadolinium-MRI), aby se prokázalo, že v mozku nedochází k progresi, když je poslední zobrazení mozku před více než čtyřmi týdny. Screening mozkových metastáz není nutný u pacientů, u kterých nebyly dříve diagnostikovány mozkové metastázy a kteří jsou bez známek svědčících pro mozkové metastázy.
  • ≥ 18 let v době vstupu do studia;
  • výkonnostní stav WHO 0 nebo 1; při zápisu
  • Tělesná hmotnost > 30 kg při zápisu
  • Hodnotitelné onemocnění pomocí CT nebo MRI podle RECIST 1.1 (kromě pacientů s CR po 4 cyklech dubletové chemoterapie na bázi platiny, tito pacienti jsou také vhodní);
  • Stabilní onemocnění nebo odpověď podle kritérií RECIST odpověď po 4 cyklech dubletové chemoterapie na bázi platiny;
  • Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně:
  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). Toto se nevztahuje na subjekty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu; pro pacienty s jaterními metastázami ≤ 5 x ústavní horní hranice normálu
  • Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu ≥45 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce (příloha E)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • Vhodné jsou pacienti s následujícími autoimunitními nebo zánětlivými poruchami:
  • Vitiligo nebo alopecie
  • Hypotyreóza (např. po Hashimotově syndromu) stabilní při hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Aktivní onemocnění v posledních 5 letech může být zahrnuto, ale pouze po konzultaci s řešitelem studie
  • Celiakie kontrolovaná pouze dietou
  • Pacienti s anamnézou jiné primární malignity jsou způsobilí v následujících případech:
  • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru do 72 hodin před první dávkou studijní léčby.

Poznámka: Ženy ve fertilním věku jsou definovány jako premenopauzální ženy schopné otěhotnět (tj. ženy, které měly jakékoli známky menstruace v posledních 12 měsících, s výjimkou těch, které měly předchozí hysterektomii). Ženy, které trpí amenoreou 12 nebo více měsíců, jsou však stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí nebo jinými důvody.

• Pacientky ve fertilním/reprodukčním věku by měly během období léčby ve studii a od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinace durvalumab + tremelimumab používat adekvátní antikoncepční opatření, jak definoval zkoušející. Vysoce účinná metoda antikoncepce je definována jako metoda, která má za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně. Mezi takové metody patří:
• Kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální)
• Hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná)
• Nitroděložní tělísko (IUD)
• Intrauterinní hormonální systém (IUS)
• Oboustranná okluze vejcovodů
• Partner po vasektomii
• Sexuální abstinence (spolehlivost sexuální abstinence je třeba vyhodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta)
• Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou hodnocené léčby, od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo pemetrexedu.
• Subjekt je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování;
• Před registrací pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti by neměli vstupovat do studie, pokud je splněno kterékoli z následujících vylučovacích kritérií

  • Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie
  • Histologie smíšeného malobuněčného karcinomu plic a NSCLC, sarkomatoidní varianta nebo velkobuněčná neuroendokrinní varianta
  • Pacienti se známou anamnézou leptomeningeální karcinomatózy
  • Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení
  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci s řešitelem studie
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se jejich exacerbace léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem zvýšila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s řešitelem studie
  • Jakákoli předchozí léčba inhibitorem PD1 nebo PD-L1, včetně durvalumabu, CTLA-4 včetně tremelimumabu nebo jinými inhibitory kontrolních bodů nebo jiná imunitní terapie během posledních 12 měsíců
  • Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu a tremelimumabu, s výjimkou intranazálních a inhalačních kortikosteroidů nebo systémových kortikosteroidů ve fyziologických dávkách, které nesmí překročit 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentního kortikosteroidu nebo steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
  • Léčba radioterapií na více než 30 % kostní dřeně nebo se širokým polem záření do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Lokální léčba izolovaných lézí, s výjimkou cílových lézí, pro paliativní záměr je přijatelná, pokud není do 7 dnů od první dávky studovaného léku.
  • Velký chirurgický zákrok (jak je definován výzkumným pracovníkem studie) během 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná
  • Alogenní transplantace orgánů v anamnéze
  • Příjem živé atenuované vakcinace do 30 dnů před zápisem
  • Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]).
  • Hypersenzitivita na durvalumab, tremelimumab nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze
  • Nekontrolovaná interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na:
  • Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C nebo virus lidské imunodeficience ( pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze (definovaná jako krevní tlak nad 160/90 mm Hg navzdory medikaci), nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie
  • Aktivní peptický vřed nebo gastritida
  • Jaterní cirhóza DÍTĚ B+, C (příloha J)
  • Aktivní krvácivé diatézy
  • Primární imunodeficience v anamnéze
  • Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci (QTc) ≥470 ms vypočtený ze 3 elektrokardiogramů (EKG) pomocí Frediriciovy korekce
  • Těhotné pacientky nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce durvalumabu v monoterapii nebo 180 dnů po poslední dávce kombinované terapie durvalumab + tremelimumab nebo pemetrexedu.
  • Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie
  • Anamnéza jiné primární malignity
  • Pro neskvamózní: nelze přerušit aspirin nebo jiná nesteroidní protizánětlivá činidla, jiná než dávka aspirinu <1,3 gramu denně, po dobu 5 dnů (8 dnů pro dlouhodobě působící látky, jako je piroxikam). Nemůžete nebo nechcete užívat kyselinu listovou, vitamin B12.