Combinatie van Durvalumab en Tremelimumab als onderhoudsbehandeling bij patiënten met niet-plaveiselcel- en plaveiselcelcarcinoom (NSCLC) (SOLUTION)

Inclusiecriteria:

• Voor opname in het onderzoek moeten patiënten aan de volgende criteria voldoen

  • Histologische diagnose van NSCLC; voor niet-plaveiselcel-NSCLC: geen bekende sensibiliserende EGFR-mutatie, geen bekende EML4-ALK-translocatie. Wanneer een patiënt met niet-plaveiselcel-NSCLC een KRAS-mutatie heeft, is verder testen op EGFR en EML4-ALK niet nodig. Voor plaveiselcel-NSCLC is testen op EGFR en EML4-ALK niet nodig.
  • Beschikbaarheid van voldoende kwalitatief en kwantitatief gearchiveerd tumormateriaal voor IHC PD-L1 testen; (Bij voorkeur worden 15 maar 8 verplichte objectglaasjes of blok tumorweefsel afgenomen);
  • Stadium IIIB of IIIC komt niet in aanmerking voor radicale behandeling of stadium IV volgens TNM8 (Ref. 6);
  • Hersenmetastasen moeten worden behandeld met lokale therapie (stereotactische radiotherapie of radiotherapie van de hele hersenen), en patiënten moeten asymptomatisch zijn, zonder behandeling met steroïden gedurende vier weken vóór inschrijving. Voor inschrijving is nieuwe beeldvorming van de hersenen (contrast-CT of gadolinium-MRI) nodig om aan te tonen dat er geen progressie in de hersenen is wanneer de laatste beeldvorming van de hersenen meer dan vier weken eerder is. Screening op hersenmetastasen is niet nodig bij patiënten bij wie eerder geen hersenmetastasen zijn vastgesteld en er geen aanwijzingen zijn voor hersenmetastasen.
  • ≥ 18 jaar oud bij aanvang van de studie;
  • WHO-prestatiestatus 0 of 1; bij inschrijving
  • Lichaamsgewicht > 30 kg bij inschrijving
  • Evalueerbare ziekte met CT of MRI volgens RECIST 1.1 (behalve patiënten met een CR na 4 cycli van op platina gebaseerde doubletchemotherapie, deze patiënten komen ook in aanmerking);
  • Stabiele ziekte of respons op basis van RECIST-criteria, respons na 4 cycli van op platina gebaseerde doublet-chemotherapie;
  • Adequate normale orgaan- en beenmergfunctie:
  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN). Dit is niet van toepassing op proefpersonen met het syndroom van Gilbert (aanhoudende of terugkerende hyperbilirubinemie die overwegend ongeconjugeerd is bij afwezigheid van hemolyse of hepatische pathologie) ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionele bovengrens van normaal; voor patiënten met levermetastasen ≤ 5 x institutionele bovengrens van normaal
  • Gemeten of berekende creatinineklaring ≥ 45 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault (bijlage E)
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • Patiënten met de volgende auto-immuun- of inflammatoire aandoeningen komen in aanmerking:
  • Vitiligo of alopecia
  • Hypothyreoïdie (bijv. Na Hashimoto-syndroom) stabiel bij hormoonvervanging
  • Elke chronische huidaandoening waarvoor geen systemische therapie nodig is
  • Actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar mag worden opgenomen, maar alleen na overleg met de onderzoeksonderzoeker
  • Coeliakie onder controle met alleen een dieet
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit komen in aanmerking in de volgende gevallen:
  • Maligniteit behandeld met curatieve intentie en zonder bekende actieve ziekte ≥5 jaar vóór de eerste dosis IP en met een laag potentieel risico op herhaling
  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of lentigo maligna zonder tekenen van ziekte
  • Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder bewijs van ziekte
  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling een negatieve serumzwangerschapstest hebben.

Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als premenopauzale vrouwen die zwanger kunnen worden (d.w.z. vrouwen die in de afgelopen 12 maanden tekenen van menstruatie hebben gehad, met uitzondering van degenen die eerder een hysterectomie hebben ondergaan). Vrouwen die 12 maanden of langer amenorroe zijn, worden echter nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anti-oestrogenen, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken of andere redenen.

• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, dienen adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de behandelperiode van het onderzoek en vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatie. Een zeer effectieve anticonceptiemethode wordt gedefinieerd als een methode die bij consequent en correct gebruik resulteert in een laag uitvalpercentage (d.w.z. minder dan 1% per jaar). Dergelijke methoden omvatten:
• Gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal)
• Hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar)
• Intra-uterien apparaat (IUD)
• Intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)
• Bilaterale occlusie van de eileiders
• Gesteriliseerde partner
• Seksuele onthouding (de betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de patiënt)
• Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, dienen te stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of pemetrexed.
• De proefpersoon is bereid en in staat om het protocol na te leven voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up;
• Voorafgaand aan de patiëntregistratie moet schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten mogen niet deelnemen aan het onderzoek als aan een van de volgende uitsluitingscriteria is voldaan

  • Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie
  • Gemengde kleincellige longkanker en NSCLC-histologie, sarcomatoïde variant of grootcellige neuro-endocriene variant
  • Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van leptomeningeale carcinomatose
  • Elke onopgeloste toxiciteit NCI CTCAE-graad ≥2 van eerdere antikankertherapie met uitzondering van alopecia, vitiligo en de laboratoriumwaarden gedefinieerd in de inclusiecriteria
  • Patiënten met neuropathie graad ≥2 zullen geval per geval worden beoordeeld na overleg met de onderzoeksonderzoeker
  • Patiënten met irreversibele toxiciteit waarvan redelijkerwijs niet wordt verwacht dat ze verergeren door behandeling met durvalumab of tremelimumab, mogen alleen worden opgenomen na overleg met de onderzoeksonderzoeker.
  • Elke eerdere behandeling met een PD1- of PD-L1-remmer, inclusief durvalumab, een CTLA-4 inclusief tremelimumab of andere checkpoint-remmers of andere immuuntherapie gedurende de laatste 12 maanden
  • Huidig ​​of eerder gebruik van immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen vóór de eerste dosis durvalumab en tremelimumab, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in fysiologische doses, die niet hoger mogen zijn dan 10 mg/dag prednison, of een equivalent corticosteroïd of steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie)
  • Radiotherapiebehandeling tot meer dan 30% van het beenmerg of met een breed stralingsveld binnen 4 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Opmerking: Lokale behandeling van geïsoleerde laesies, met uitzondering van doellaesies, voor palliatieve bedoelingen is acceptabel wanneer dit niet binnen 7 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel gebeurt.
  • Grote chirurgische ingreep (zoals gedefinieerd door de onderzoeksonderzoeker) binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP. Opmerking: Lokale chirurgie van geïsoleerde laesies met een palliatieve intentie is aanvaardbaar
  • Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie
  • Ontvangst van levende verzwakte vaccinatie binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
  • Actieve of eerdere gedocumenteerde auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen (waaronder inflammatoire darmziekte [bijv. Colitis of de ziekte van Crohn], diverticulitis [met uitzondering van diverticulose], systemische lupus erythematosus, sarcoïdosesyndroom of het syndroom van Wegener [granulomatose met polyangitis, de ziekte van Graves, reumatoïde artritis, hypofysitis, uveïtis, enz.]).
  • Voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor durvalumab, tremelimumab of een van de hulpstoffen
  • Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot:
  • Actieve infectie waaronder tuberculose (klinische evaluatie die klinische geschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen omvat, en tbc-testen in overeenstemming met de lokale praktijk), hepatitis B (bekend positief HBV-oppervlakte-antigeen (HBsAg) resultaat), hepatitis C of humaan immunodeficiëntievirus ( positieve hiv 1/2 antistoffen). Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Patiënten die positief zijn voor hepatitis C (HCV)-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie negatief is voor HCV-RNA.
  • Symptomatisch congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als bloeddruk hoger dan 160/90 mm Hg ondanks medicatie), onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen
  • Actieve maagzweer of gastritis
  • Levercirrose KIND B+, C (Bijlage J)
  • Actieve bloedingsdiathesen
  • Geschiedenis van primaire immunodeficiëntie
  • Gemiddeld QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTc) ≥470 ms berekend op basis van 3 elektrocardiogrammen (ECG's) met behulp van Frediricia's correctie
  • Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of mannelijke of vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis durvalumab monotherapie of 180 dagen na de laatste dosis durvalumab + tremelimumab combinatietherapie of pemetrexed.
  • Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek
  • Geschiedenis van een andere primaire maligniteit
  • Voor niet-squameus: niet in staat om aspirine of andere niet-steroïde anti-inflammatoire middelen te onderbreken, anders dan een dosis aspirine <1,3 gram per dag, gedurende een periode van 5 dagen (8 dagen voor langwerkende middelen, zoals piroxicam). Foliumzuur niet kunnen of willen slikken, vitamine B12-suppletie.