Combinación de Durvalumab y Tremelimumab como tratamiento de mantenimiento en pacientes con cáncer no escamoso y escamoso (NSCLC) (SOLUTION)

Criterios de inclusión:

• Para su inclusión en el estudio, los pacientes deben cumplir los siguientes criterios

  • Diagnóstico histológico de NSCLC; para NSCLC no escamoso: no se conoce mutación EGFR sensibilizante, no se conoce translocación EML4-ALK. Cuando un paciente con NSCLC no escamoso tiene una mutación KRAS, no es necesario realizar más pruebas para EGFR y EML4-ALK. Para NSCLC escamoso, las pruebas EGFR y EML4-ALK no son necesarias.
  • Disponibilidad de material tumoral archivado adecuado en calidad y cantidad para la prueba IHC PD-L1; (Preferentemente se recogerán 15 pero obligatoriamente 8 láminas o bloque de tejido tumoral);
  • Estadio IIIB o IIIC no elegible para tratamiento radical o estadio IV según TNM8 (Ref. 6);
  • Las metástasis cerebrales deben tratarse con terapia local (radioterapia estereotáctica o radioterapia total del cerebro) y los pacientes deben estar asintomáticos, sin tratamiento con esteroides durante cuatro semanas antes de la inscripción. Antes de la inscripción, se necesitan nuevas imágenes cerebrales (CT de contraste o MRI de gadolinio) para demostrar que no hay progresión en el cerebro cuando la última imagen cerebral es más de cuatro semanas antes. La detección de metástasis cerebrales no es necesaria en pacientes a los que previamente no se les había diagnosticado metástasis cerebrales y que no presentan signos indicativos de metástasis cerebrales.
  • ≥ 18 años de edad al momento de ingresar al estudio;
  • estado funcional de la OMS 0 o 1; en la inscripción
  • Peso corporal > 30 kg al momento de la inscripción
  • Enfermedad evaluable con TC o RM según RECIST 1.1 (a excepción de los pacientes con RC después de 4 ciclos de quimioterapia doble basada en platino, estos pacientes también son elegibles);
  • Enfermedad estable o respuesta según los criterios RECIST después de 4 ciclos de quimioterapia doble basada en platino;
  • Función normal adecuada de órganos y médula:
  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L (>100.000 por mm3)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x límite superior normal institucional (LSN). Esto no se aplicará a sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x límite superior normal institucional; para pacientes con metástasis hepáticas ≤ 5 veces el límite superior institucional de la normalidad
  • Depuración de creatinina medida o calculada ≥45 ml/min por la fórmula de Cockcroft-Gault (Apéndice E)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Los pacientes con los siguientes trastornos autoinmunes o inflamatorios son elegibles:
  • Vitíligo o alopecia
  • Hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estable con reemplazo hormonal
  • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
  • Se puede incluir la enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el investigador del estudio.
  • Enfermedad celíaca controlada solo con dieta
  • Los pacientes con antecedentes de otra neoplasia maligna primaria son elegibles en los siguientes casos:
  • Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis de IP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: las mujeres en edad fértil se definen como mujeres premenopáusicas capaces de quedar embarazadas (es decir, mujeres que hayan tenido alguna evidencia de menstruación en los últimos 12 meses, con la excepción de aquellas que hayan tenido una histerectomía previa). Sin embargo, las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, bajo peso corporal, supresión ovárica u otras razones.

• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de durvalumab en monoterapia o 180 días después de la última dosis de la combinación de durvalumab + tremelimumab. Un método de control de la natalidad altamente eficaz se define como un método que produce una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta. Tales métodos incluyen:
• Anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• Anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• Dispositivo intrauterino (DIU)
• Sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• Oclusión tubárica bilateral
• pareja vasectomizada
• Abstinencia sexual (la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente)
• Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, desde la selección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o pemetrexed.
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento;
• Antes del registro del paciente, se debe otorgar un consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión

  • Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista
  • Histología mixta de cáncer de pulmón de células pequeñas y NSCLC, variante sarcomatoide o variante neuroendocrina de células grandes
  • Pacientes con antecedentes conocidos de carcinomatosis leptomeníngea
  • Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE Grado ≥2 de terapia anticancerígena previa con la excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión
  • Los pacientes con neuropatía de grado ≥2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el investigador del estudio.
  • Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que exacerben con el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden incluirse solo después de consultar con el investigador del estudio.
  • Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido durvalumab, un CTLA-4 que incluye tremelimumab u otros inhibidores de puntos de control u otra inmunoterapia durante los últimos 12 meses
  • Uso actual o anterior de medicación inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab y tremelimumab, con la excepción de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente , o esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada)
  • Tratamiento de radioterapia en más del 30 % de la médula ósea o con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: El tratamiento local de lesiones aisladas, excluyendo las lesiones diana, con intención paliativa es aceptable cuando no se realiza dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Procedimiento quirúrgico mayor (según lo definido por el investigador del estudio) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de IP. Nota: La cirugía local de lesiones aisladas con intención paliativa es aceptable
  • Historia del trasplante alogénico de órganos
  • Recibo de vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
  • Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]).
  • Antecedentes de hipersensibilidad a durvalumab, tremelimumab o a algún excipiente
  • Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a:
  • Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de TB de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del VHB (HBsAg)), hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana ( anticuerpos VIH 1/2 positivos). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada (definida como presión arterial superior a 160/90 mm Hg a pesar de la medicación), angina de pecho inestable, arritmia cardíaca
  • Enfermedad de úlcera péptica activa o gastritis
  • Cirrosis hepática NIÑO B+, C (Apéndice J)
  • Diátesis hemorrágica activa
  • Historia de inmunodeficiencia primaria
  • Intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia
  • Pacientes de sexo femenino que estén embarazadas o pacientes de sexo masculino o femenino con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la detección hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o pemetrexed.
  • Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo
  • Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria.
  • Para no escamoso: incapaz de interrumpir la aspirina u otros agentes antiinflamatorios no esteroideos, excepto una dosis de aspirina <1,3 gramos por día, durante un período de 5 días (período de 8 días para agentes de acción prolongada, como piroxicam). No puede o no quiere tomar ácido fólico, suplementos de vitamina B12.