Combinazione di Durvalumab e Tremelimumab come trattamento di mantenimento in pazienti con NSCLC non squamoso e squamoso (SOLUTION)

Criterio di inclusione:

• Per l'inclusione nello studio, i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri

  • diagnosi istologica di NSCLC; per NSCLC non squamoso: nessuna mutazione EGFR sensibilizzante nota, nessuna traslocazione EML4-ALK nota. Quando un paziente con NSCLC non squamoso presenta una mutazione KRAS, non sono necessari ulteriori test per EGFR ed EML4-ALK. Per il NSCLC squamoso, il test EGFR e EML4-ALK non è necessario.
  • Disponibilità di materiale tumorale archiviato adeguato in termini di qualità e quantità per il test IHC PD-L1; (Preferibilmente saranno raccolti 15 ma 8 vetrini obbligatori o blocco di tessuto tumorale);
  • Stadio IIIB o IIIC non idoneo al trattamento radicale o stadio IV secondo TNM8 (Rif. 6);
  • Le metastasi cerebrali devono essere trattate con terapia locale (radioterapia stereotassica o radioterapia dell'intero cervello) e i pazienti devono essere asintomatici, senza trattamento con steroidi per quattro settimane prima dell'arruolamento. Prima dell'arruolamento, è necessario un nuovo imaging cerebrale (TC con contrasto o risonanza magnetica con gadolinio) per dimostrare che non vi è alcuna progressione nel cervello quando l'ultimo imaging cerebrale è più di quattro settimane prima. Lo screening per le metastasi cerebrali non è necessario nei pazienti a cui in precedenza non erano state diagnosticate metastasi cerebrali e che non presentano segni indicativi di metastasi cerebrali.
  • ≥ 18 anni di età al momento dell'ingresso nello studio;
  • Performance status OMS 0 o 1; all'atto dell'iscrizione
  • Peso corporeo > 30 kg all'arruolamento
  • Malattia valutabile con TC o RM secondo RECIST 1.1 (ad eccezione dei pazienti con CR dopo 4 cicli di doppietta chemioterapica a base di platino, anche questi pazienti sono idonei);
  • Malattia stabile o risposta secondo i criteri RECIST dopo 4 cicli di doppietta chemioterapica a base di platino;
  • Adeguata funzione normale degli organi e del midollo:
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 per mm3)
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L (>100.000 per mm3)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x limite superiore della norma istituzionale (ULN). Ciò non si applica ai soggetti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica)AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x limite superiore istituzionale del normale; per i pazienti con metastasi epatiche ≤ 5 x limite superiore istituzionale della norma
  • Clearance della creatinina misurata o calcolata ≥45 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Appendice E)
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • Sono ammissibili i pazienti con i seguenti disturbi autoimmuni o infiammatori:
  • Vitiligine o alopecia
  • Ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile alla sostituzione ormonale
  • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
  • La malattia attiva negli ultimi 5 anni può essere inclusa, ma solo dopo aver consultato lo sperimentatore dello studio
  • Celiachia controllata dalla sola dieta
  • I pazienti con anamnesi di un altro tumore maligno primario sono eleggibili nei seguenti casi:
  • Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥5 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima della prima dose del trattamento in studio.

Nota: le donne in età fertile sono definite come donne in premenopausa in grado di rimanere incinta (es. donne che hanno avuto segni di mestruazioni negli ultimi 12 mesi, ad eccezione di quelle che hanno avuto una precedente isterectomia). Tuttavia, le donne che sono state amenorroiche per 12 o più mesi sono ancora considerate in età fertile se l'amenorrea è probabilmente dovuta a chemioterapia precedente, antiestrogeni, basso peso corporeo, soppressione ovarica o altri motivi.

• Le pazienti in età fertile/potenziale riproduttiva devono utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento dello studio e dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di combinazione di durvalumab + tremelimumab. Un metodo altamente efficace di controllo delle nascite è definito come un metodo che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se utilizzato in modo coerente e corretto. Tali metodi includono:
• Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica)
• Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile)
• Dispositivo intrauterino (IUD)
• Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS)
• Occlusione tubarica bilaterale
• Partner vasectomizzato
• Astinenza sessuale (l'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente)
• I soggetti di sesso femminile che allattano al seno devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio, dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + terapia di combinazione tremelimumab o pemetrexed.
• - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up;
• Prima della registrazione del paziente, deve essere fornito il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali.

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono entrare nello studio se uno dei seguenti criteri di esclusione è soddisfatto

  • Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico
  • Cancro polmonare misto a piccole cellule e istologia NSCLC, variante sarcomatoide o variante neuroendocrina a grandi cellule
  • Pazienti con storia nota di carcinomatosi leptomeningea
  • Qualsiasi tossicità irrisolta Grado NCI CTCAE ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione
  • I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso dopo aver consultato lo sperimentatore dello studio
  • I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab o tremelimumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato lo sperimentatore dello studio
  • Qualsiasi precedente trattamento con un inibitore PD1 o PD-L1, incluso durvalumab, un CTLA-4 incluso tremelimumab o altri inibitori del checkpoint o altra terapia immunitaria durante gli ultimi 12 mesi
  • Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab e tremelimumab, ad eccezione dei corticosteroidi intranasali e inalatori o dei corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche, che non devono superare i 10 mg/die di prednisone o un corticosteroide equivalente o steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (p. es., premedicazione con TAC)
  • - Trattamento radioterapico su più del 30% del midollo osseo o con un ampio campo di radiazioni entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: il trattamento locale di lesioni isolate, escluse le lesioni target, a scopo palliativo è accettabile se non entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio.
  • Procedura chirurgica maggiore (come definita dallo sperimentatore dello studio) entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile
  • Storia del trapianto di organi allogenici
  • Ricevuta della vaccinazione viva attenuata entro 30 giorni prima dell'arruolamento
  • Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]).
  • Storia di ipersensibilità a durvalumab, tremelimumab o qualsiasi eccipiente
  • Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a:
  • Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C o virus dell'immunodeficienza umana ( anticorpi HIV 1/2 positivi). Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg). I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
  • Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata (definita come pressione arteriosa superiore a 160/90 mm Hg nonostante i farmaci), angina pectoris instabile, aritmia cardiaca
  • Ulcera peptica attiva o gastrite
  • Cirrosi epatica CHILD B+, C (Appendice J)
  • Diatesi emorragiche attive
  • Storia di immunodeficienza primaria
  • Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca (QTc) ≥470 ms calcolato da 3 elettrocardiogrammi (ECG) utilizzando la correzione di Frediricia
  • Pazienti di sesso femminile in gravidanza o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia o 180 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab + tremelimumab terapia di combinazione o pemetrexed.
  • Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione
  • Storia di un altro tumore maligno primario
  • Per non squamoso: incapace di interrompere l'aspirina o altri agenti antinfiammatori non steroidei, diversi da una dose di aspirina <1,3 grammi al giorno, per un periodo di 5 giorni (periodo di 8 giorni per agenti a lunga durata d'azione, come piroxicam). Incapace o riluttante ad assumere acido folico, supplementazione di vitamina B12.