A durvalumab és a tremelimumab kombinációja fenntartó kezelésként nem laphámsodott és laphámsodott (NSCLC) betegeknél (SOLUTION)

Bevételi kritériumok:

• A vizsgálatba való bevonáshoz a betegeknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak

  • NSCLC szövettani diagnózisa; nem laphám NSCLC esetén: nem ismert szenzibilizáló EGFR-mutáció, nem ismert EML4-ALK transzlokáció. Ha egy nem laphám NSCLC-ben szenvedő betegnél KRAS mutáció van, nincs szükség további EGFR és EML4-ALK vizsgálatra. Laphám NSCLC, EGFR és EML4-ALK vizsgálat nem szükséges.
  • Megfelelő minőségű és mennyiségű archivált daganatanyag rendelkezésre állása az IHC PD-L1 teszteléséhez; (Lehetőleg 15, de 8 kötelező tárgylemezt vagy tumorszövet blokkot gyűjtünk össze);
  • A IIIB vagy IIIC stádium nem alkalmas radikális kezelésre vagy IV. szakasz a TNM8 szerint (Ref. 6);
  • Az agyi metasztázisokat helyi terápiával (sztereotaktikus sugárkezelés vagy teljes agyi sugárterápia) kell kezelni, és a betegeknek tünetmentesnek kell lenniük, szteroidkezelés nélkül négy hétig a felvétel előtt. A beiratkozás előtt új agyi képalkotásra (kontraszt-CT vagy gadolínium-MRI) van szükség annak bizonyítására, hogy nincs progresszió az agyban, ha az utolsó agyi képalkotás több mint négy héttel korábban történt. Az agyi áttétek szűrése nem szükséges olyan betegeknél, akiknél korábban nem diagnosztizáltak agyi áttétet, és akiknél nincsenek agyi áttétekre utaló jelek.
  • ≥ 18 éves a tanulmányi belépés időpontjában;
  • WHO teljesítménystátusz 0 vagy 1; beiratkozáskor
  • Testtömeg > 30 kg beiratkozáskor
  • Értékelhető betegség CT-vel vagy MRI-vel a RECIST 1.1 szerint (kivéve a 4 ciklus platina alapú dupla kemoterápia után CR-ben szenvedő betegeket, ezek a betegek is jogosultak);
  • Stabil betegség vagy válasz a RECIST kritériumok alapján 4 platina alapú dupla kemoterápia ciklus után;
  • Megfelelő normál szerv- és csontvelőműködés:
  • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500/mm3)
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 109/L (>100 000/mm3)
  • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN). Ez nem vonatkozik azokra az alanyokra, akiknél igazolt Gilbert-szindróma (perzisztens vagy visszatérő hiperbilirubinémia, amely túlnyomórészt nem konjugált hemolízis vagy májpatológia hiányában) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ a normál intézményi felső határának 2,5-szerese; olyan betegeknél, akiknél a májmetasztázisok ≤ a normál intézményi felső határ 5-szöröse
  • Mért vagy számított kreatinin-clearance ≥45 ml/perc a Cockcroft-Gault képlettel (E. függelék)
  • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl
  • A következő autoimmun vagy gyulladásos betegségekben szenvedő betegek jogosultak:
  • Vitiligo vagy alopecia
  • A pajzsmirigy alulműködése (pl. Hashimoto-szindróma után) stabil a hormonpótlás során
  • Bármilyen krónikus bőrbetegség, amely nem igényel szisztémás terápiát
  • Az elmúlt 5 évben aktív betegség is szerepelhet, de csak a vizsgálatot végzővel folytatott konzultációt követően
  • A cöliákia kizárólag étrenddel szabályozható
  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében más elsődleges rosszindulatú daganat szerepel, a következő esetekben jogosultak:
  • Gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganat, amely nem ismert aktív betegséget ≥5 évvel az IP első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata
  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák vagy lentigo maligna betegségre utaló jelek nélkül
  • Megfelelően kezelt karcinóma in situ betegségre utaló jelek nélkül
  • A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum terhességi tesztet kell végezni a vizsgálati kezelés első adagja előtt 72 órával.

Megjegyzés: a fogamzóképes korú nők a menopauza előtti nők, akik képesek teherbe esni (pl. nők, akiknek az elmúlt 12 hónapban bármilyen bizonyítéka volt a menstruációra, kivéve azokat, akiknek korábban méheltávolítása volt). Mindazonáltal a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nők továbbra is fogamzóképesnek minősülnek, ha az amenorrhoeát valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogének, alacsony testsúly, petefészek-szuppresszió vagy egyéb okok okozzák.

• A fogamzóképes/reproduktív korban lévő betegeknek megfelelő fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk a vizsgáló által meghatározottak szerint a vizsgálati kezelési időszak alatt és a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombináció utolsó adagját követő 180 napig. A fogamzásgátlás rendkívül hatékony módszere olyan módszer, amely következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget eredményez (azaz kevesebb, mint évi 1%-ot). Ilyen módszerek a következők:
• Kombinált (ösztrogén és progesztogén tartalmú) hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával (orális, intravaginális, transzdermális)
• Csak progesztogén hormonális fogamzásgátlás az ovuláció gátlásával kapcsolatban (orális, injekciós, beültethető)
• Méhen belüli eszköz (IUD)
• Intrauterin hormonfelszabadító rendszer (IUS)
• Kétoldali petevezeték elzáródás
• Vasectomizált partner
• Szexuális absztinencia (a szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartamához, valamint a beteg preferált és szokásos életmódjához viszonyítva kell értékelni)
• A szoptató női alanyoknak a vizsgálati kezelés első adagja előtt abba kell hagyniuk a szoptatást, a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagja után 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia vagy pemetrexed utolsó adagja után 180 napig.
• Az alany hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést is;
• A páciens regisztrációja előtt írásos beleegyezést kell adni az ICH/GCP és a nemzeti/helyi előírások szerint.

Kizárási kritériumok:

• A betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban, ha az alábbi kizárási kritériumok bármelyike ​​teljesül

  • Egyidejű felvétel egy másik klinikai vizsgálatba, kivéve, ha megfigyeléses (beavatkozás nélküli) klinikai vizsgálatról vagy intervenciós vizsgálat nyomon követési időszakáról van szó
  • Vegyes kissejtes tüdőrák és NSCLC szövettan, szarkomatoid variáns vagy nagysejtes neuroendokrin variáns
  • Betegek, akiknek a kórtörténetében leptomeningealis carcinomatosis szerepel
  • Bármilyen megoldatlan toxicitás, NCI CTCAE Grade ≥2 a korábbi rákellenes kezelésből, kivéve az alopecia, a vitiligo és a felvételi kritériumokban meghatározott laboratóriumi értékeket
  • A ≥2 fokozatú neuropátiában szenvedő betegeket eseti alapon értékelik a vizsgálatot végzővel folytatott konzultációt követően.
  • Az irreverzibilis toxicitásban szenvedő betegek, akiknél ésszerűen nem várható, hogy súlyosbodjanak a durvalumab- vagy tremelimumab-kezelés, csak a vizsgálatot végzővel folytatott konzultációt követően vonhatók be.
  • Bármilyen korábbi kezelés PD1- vagy PD-L1-gátlóval, beleértve a durvalumabot, a CTLA-4-et, beleértve a tremelimumabot vagy más ellenőrzőpont-gátlókat, vagy más immunterápia az elmúlt 12 hónap során
  • Immunszuppresszív gyógyszeres kezelés jelenlegi vagy korábbi alkalmazása a durvalumab és tremelimumab első adagja előtt 14 napon belül, kivéve az intranazális és inhalációs kortikoszteroidokat vagy a szisztémás kortikoszteroidokat olyan fiziológiás dózisokban, amelyek nem haladhatják meg a 10 mg/nap prednizont vagy azzal egyenértékű kortikoszteroidot vagy szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció)
  • Sugárterápiás kezelés a csontvelő több mint 30%-ára vagy széles sugárzónára a vizsgált gyógyszer első adagját követő 4 héten belül. Megjegyzés: Az izolált léziók helyi kezelése, kivéve a célléziókat, palliatív szándékkal elfogadható, ha az nem 7 napon belül történik a vizsgálati gyógyszer első adagját követően.
  • Jelentősebb sebészeti beavatkozás (a vizsgálatot végző személy meghatározása szerint) az IP első adagját megelőző 28 napon belül. Megjegyzés: Az izolált elváltozások helyi műtétje palliatív szándékkal elfogadható
  • Allogén szervátültetés története
  • Élő attenuált oltás átvétele a beiratkozást megelőző 30 napon belül
  • Aktív vagy korábban dokumentált autoimmun vagy gyulladásos betegségek (beleértve a gyulladásos bélbetegséget [pl. vastagbélgyulladás vagy Crohn-betegség], divertikulitisz [a divertikulózis kivételével], szisztémás lupus erythematosus, szarkoidózis szindróma vagy Wegener-szindróma [granulomatosis polyangitissel, Graves-kór, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitis stb.]).
  • A durvalumabbal, tremelimumabbal vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység anamnézisében
  • Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:
  • Aktív fertőzés, beleértve a tuberkulózist (klinikai értékelés, amely magában foglalja a klinikai kórtörténetet, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, valamint a helyi gyakorlatnak megfelelő tbc-tesztet), hepatitis B-t (ismert pozitív HBV felszíni antigén (HBsAg) eredmény), hepatitis C-t vagy humán immunhiány vírust ( pozitív HIV 1/2 antitestek). Azok a betegek, akiknek múltbeli vagy megszűnt HBV-fertőzése (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosult. A hepatitis C (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re.
  • Tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség, kontrollálatlan magas vérnyomás (a gyógyszeres kezelés ellenére 160/90 Hgmm feletti vérnyomás), instabil angina pectoris, szívritmuszavar
  • Aktív peptikus fekélybetegség vagy gyomorhurut
  • Májcirrhosis CHILD B+, C (J függelék)
  • Aktív vérzéses diathesis
  • Primer immunhiány anamnézisében
  • A szívfrekvenciára korrigált átlagos QT-intervallum (QTc) ≥470 ms, 3 elektrokardiogramból (EKG) számítva Frediricia korrekciójával
  • Terhes nőbetegek vagy reproduktív képességű férfi vagy nőbetegek, akik nem hajlandók hatékony fogamzásgátlást alkalmazni a szűréstől a durvalumab monoterápia utolsó adagját követő 90 napig vagy a durvalumab + tremelimumab kombinációs terápia vagy pemetrexed utolsó adagját követő 180 napig.
  • Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai vagy földrajzi állapot, amely potenciálisan akadályozza a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést; ezeket a feltételeket meg kell beszélni a pácienssel a vizsgálatba való regisztráció előtt
  • Egy másik elsődleges rosszindulatú daganat anamnézisében
  • Nem laphám esetén: az aszpirin vagy más nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek szedését nem lehet megszakítani, kivéve a napi 1,3 grammnál kisebb adagot, 5 napig (hosszan ható szerek, például piroxikám esetében 8 nap). Nem tud vagy nem hajlandó folsavat, B12-vitamint szedni.