Kombination af Durvalumab og Tremelimumab som vedligeholdelsesbehandling hos patienter med ikke-squamous og squamous (NSCLC) (SOLUTION)

Inklusionskriterier:

• For at blive inkluderet i undersøgelsen skal patienter opfylde følgende kriterier

  • Histologisk diagnose af NSCLC; for ikke-pladeeplade NSCLC: ingen kendt sensibiliserende EGFR-mutation, ingen kendt EML4-ALK translokation. Når en patient med ikke-pladeeplade NSCLC har en KRAS-mutation, er yderligere testning for EGFR og EML4-ALK ikke nødvendig. For pladeepitel NSCLC, EGFR og EML4-ALK test er ikke nødvendigt.
  • Tilgængelighed af tilstrækkeligt i kvalitet og kvantitet arkiveret tumormateriale til IHC PD-L1-testning; (Fortrinsvis indsamles 15 men 8 obligatoriske objektglas eller blok af tumorvæv);
  • Trin IIIB eller IIIC er ikke kvalificeret til radikal behandling eller stadium IV i henhold til TNM8 (Ref. 6);
  • Hjernemetastaser bør behandles med lokal terapi (stereotaktisk strålebehandling eller helhjernestrålebehandling), og patienter bør være asymptomatiske uden behandling med steroider i fire uger før indskrivning. Inden tilmelding er ny hjernebilleddannelse (kontrast-CT eller gadolinium-MRI) nødvendig for at påvise, at der ikke er nogen progression i hjernen, når den sidste hjernebilleddannelse er mere end fire uger tidligere. Screening for hjernemetastaser er ikke nødvendig hos patienter, der tidligere ikke var diagnosticeret med hjernemetastaser, og som er uden tegn, der tyder på hjernemetastaser.
  • ≥ 18 år på tidspunktet for studiestart;
  • WHO præstationsstatus 0 eller 1; ved indskrivning
  • Kropsvægt > 30 kg ved tilmelding
  • Evaluerbar sygdom med CT eller MRI i henhold til RECIST 1.1 (bortset fra patienter med CR efter 4 cyklusser af platinbaseret dublet kemoterapi, er disse patienter også kvalificerede);
  • Stabil sygdom eller respons efter RECIST kriterier respons efter 4 cyklusser af platinbaseret dublet kemoterapi;
  • Tilstrækkelig normal organ- og marvfunktion:
  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L (> 1500 pr. mm3)
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 109/L (>100.000 pr. mm3)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN). Dette gælder ikke for personer med bekræftet Gilberts syndrom (vedvarende eller tilbagevendende hyperbilirubinæmi, der overvejende er ukonjugeret i fravær af hæmolyse eller leverpatologi) ASAT (SGOT)/ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x institutionel øvre normalgrænse; for patienter med levermetastaser ≤ 5 x institutionel øvre normalgrænse
  • Målt eller beregnet kreatininclearance ≥45 mL/min ved Cockcroft-Gault-formlen (tillæg E)
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • Patient med følgende autoimmune eller inflammatoriske lidelser er berettiget:
  • Vitiligo eller alopeci
  • Hypothyroidisme (f.eks. efter Hashimoto syndrom) stabil på hormonudskiftning
  • Enhver kronisk hudlidelse, der ikke kræver systemisk terapi
  • Aktiv sygdom inden for de sidste 5 år kan inkluderes, men kun efter samråd med undersøgelsens investigator
  • Cøliaki kontrolleret af kosten alene
  • Patienter med en anamnese med en anden primær malignitet er berettiget i følgende tilfælde:
  • Malignitet behandlet med kurativ hensigt og uden kendt aktiv sygdom ≥5 år før den første dosis af IP og med lav potentiel risiko for recidiv
  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft eller lentigo maligna uden tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ uden tegn på sygdom
  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Kvinder i den fødedygtige alder defineres som præmenopausale kvinder, der er i stand til at blive gravide (dvs. kvinder, der har haft tegn på menstruation inden for de sidste 12 måneder, med undtagelse af dem, der tidligere har fået foretaget hysterektomi). Kvinder, der har været amenoré i 12 eller flere måneder, anses dog stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, antiøstrogener, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse eller andre årsager.

• Patienter i den fødedygtige alder bør anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsens behandlingsperiode og fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombination. En yderst effektiv præventionsmetode er defineret som en metode, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt. Sådanne metoder omfatter:
• Kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal)
• Hormonel prævention, der kun indeholder gestagen forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar)
• Intrauterin enhed (IUD)
• Intrauterint hormonfrigørende system (IUS)
• Bilateral tubal okklusion
• Vasektomiseret partner
• Seksuel afholdenhed (pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil)
• Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller pemetrexed.
• Forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde protokollen under undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning;
• Inden patientregistrering skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter bør ikke deltage i undersøgelsen, hvis nogle af følgende eksklusionskriterier er opfyldt

  • Samtidig tilmelding til et andet klinisk studie, medmindre det er et observationelt (ikke-interventionelt) klinisk studie eller opfølgningsperioden for et interventionsstudie
  • Blandet småcellet lungekræft og NSCLC histologi, sarcomatoid variant eller storcellet neuro-endokrin variant
  • Patienter med kendt anamnese med leptomeningeal carcinomatose
  • Enhver uafklaret toksicitet NCI CTCAE Grade ≥2 fra tidligere anticancerbehandling med undtagelse af alopeci, vitiligo og laboratorieværdierne defineret i inklusionskriterierne
  • Patienter med grad ≥2 neuropati vil blive evalueret fra sag til sag efter samråd med undersøgelsens investigator
  • Patienter med irreversibel toksicitet, der ikke med rimelighed forventes at blive forværret af behandling med durvalumab eller tremelimumab, må kun inkluderes efter konsultation med undersøgelsens investigator
  • Enhver tidligere behandling med en PD1- eller PD-L1-hæmmer, inklusive durvalumab, en CTLA-4 inklusive tremelimumab eller andre checkpoint-hæmmere eller anden immunterapi inden for de sidste 12 måneder
  • Nuværende eller tidligere brug af immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før den første dosis af durvalumab og tremelimumab, med undtagelser af intranasale og inhalerede kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser, som ikke må overstige 10 mg/dag af prednison eller et tilsvarende kortikosteroid eller steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning)
  • Strålebehandling til mere end 30 % af knoglemarven eller med et bredt strålefelt inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Bemærk: Lokal behandling af isolerede læsioner, ekskl. mållæsioner, med henblik på palliativ hensigt er acceptabel, når det ikke er inden for 7 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  • Større kirurgisk procedure (som defineret af undersøgelsens investigator) inden for 28 dage før den første dosis af IP. Bemærk: Lokal kirurgi af isolerede læsioner i palliativ hensigt er acceptabel
  • Historie om allogen organtransplantation
  • Modtagelse af levende svækket vaccination inden for 30 dage før tilmelding
  • Aktive eller tidligere dokumenterede autoimmune eller inflammatoriske lidelser (herunder inflammatorisk tarmsygdom [fx colitis eller Crohns sygdom], diverticulitis [med undtagelse af diverticulosis], systemisk lupus erythematosus, sarkoidose syndrom eller Wegener syndrom [granulomatose med polyangitis, Graves' sygdom, reumatoid arthritis, hypofysitis, uveitis osv.]).
  • Anamnese med overfølsomhed over for durvalumab, tremelimumab eller ethvert hjælpestof
  • Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til:
  • Aktiv infektion inklusive tuberkulose (klinisk evaluering, der inkluderer klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund og TB-test i overensstemmelse med lokal praksis), hepatitis B (kendt positivt HBV overfladeantigen (HBsAg) resultat), hepatitis C eller human immundefektvirus ( positive HIV 1/2 antistoffer). Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. Patienter, der er positive for hepatitis C (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
  • Symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret hypertension (defineret som blodtryk over 160/90 mm Hg trods medicin), ustabil angina pectoris, hjertearytmi
  • Aktiv mavesår sygdom eller gastritis
  • Levercirrhose BARN B+, C (bilag J)
  • Aktive blødende diateser
  • Anamnese med primær immundefekt
  • Gennemsnitligt QT-interval korrigeret for hjertefrekvens (QTc) ≥470 ms beregnet ud fra 3 elektrokardiogrammer (EKG'er) ved hjælp af Frediricias korrektion
  • Kvindelige patienter, der er gravide eller mandlige eller kvindelige patienter med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at anvende effektiv prævention fra screening til 90 dage efter den sidste dosis af durvalumab monoterapi eller 180 dage efter den sidste dosis af durvalumab + tremelimumab kombinationsbehandling eller pemetrexed.
  • Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget
  • Historie om en anden primær malignitet
  • For ikke-pladeepitel: ude af stand til at afbryde aspirin eller andre ikke-steroide antiinflammatoriske midler, bortset fra en aspirindosis <1,3 gram pr. dag, i en 5-dages periode (8-dages periode for langtidsvirkende midler, såsom piroxicam). Ude af stand eller uvillig til at tage folinsyre, vitamin B12 tilskud.