Комбинация дурвалумаба и тремелимумаба в качестве поддерживающей терапии у пациентов с неплоскоклеточным и плоскоклеточным раком легкого (НМРЛ) (SOLUTION)

Критерии включения:

• Для включения в исследование пациенты должны соответствовать следующим критериям.

  • гистологический диагноз НМРЛ; для неплоскоклеточного НМРЛ: нет известных сенсибилизирующих мутаций EGFR, нет известных транслокаций EML4-ALK. Если у пациента с неплоскоклеточным НМРЛ имеется мутация KRAS, дальнейшее тестирование на EGFR и EML4-ALK не требуется. Для плоскоклеточного НМРЛ тестирование EGFR и EML4-ALK не требуется.
  • Наличие адекватного по качеству и количеству архивного опухолевого материала для тестирования IHC PD-L1; (Предпочтительно 15, но обязательно будет взято 8 препаратов или блока опухолевой ткани);
  • Стадия IIIB или IIIC не подходит для радикального лечения или стадия IV согласно TNM8 (Ref. 6);
  • Метастазы в головной мозг следует лечить с помощью местной терапии (стереотаксическая лучевая терапия или лучевая терапия всего головного мозга), и пациенты должны быть бессимптомными, без лечения стероидами в течение четырех недель до включения в исследование. Перед включением в исследование требуется новая томография головного мозга (КТ с контрастом или МРТ с гадолинием), чтобы продемонстрировать отсутствие прогрессирования в головном мозге, когда последняя визуализация головного мозга была сделана более чем за четыре недели до этого. Скрининг метастазов в головной мозг не требуется у пациентов, у которых ранее не было диагностировано метастазов в головной мозг и у которых нет признаков, указывающих на метастазы в головной мозг.
  • ≥ 18 лет на момент начала обучения;
  • Статус эффективности ВОЗ 0 или 1; при зачислении
  • Масса тела > 30 кг при поступлении
  • Оцениваемое заболевание с помощью КТ или МРТ в соответствии с RECIST 1.1 (за исключением пациентов с CR после 4 циклов двойной химиотерапии на основе платины, эти пациенты также соответствуют критериям);
  • Стабильное заболевание или ответ по критериям RECIST ответ после 4 циклов двойной химиотерапии на основе препаратов платины;
  • Адекватная нормальная функция органов и костного мозга:
  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л (> 1500 на мм3)
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 109/л (>100 000 на мм3)
  • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Это не относится к субъектам с подтвержденным синдромом Жильбера (стойкая или рецидивирующая гипербилирубинемия, преимущественно неконъюгированная при отсутствии гемолиза или патологии печени) АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) ≤ 2,5 x установленный верхний предел нормы; для пациентов с метастазами в печень ≤ 5 x установленный верхний предел нормы
  • Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина ≥45 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (Приложение E)
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • Пациенты со следующими аутоиммунными или воспалительными заболеваниями имеют право:
  • Витилиго или алопеция
  • Гипотиреоз (например, после синдрома Хашимото), стабильный при заместительной гормональной терапии
  • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
  • Активное заболевание за последние 5 лет может быть включено, но только после консультации с исследователем.
  • Целиакия контролируется только диетой
  • Пациенты с историей другого первичного злокачественного новообразования имеют право на участие в следующих случаях:
  • Злокачественное новообразование, пролеченное с целью излечения и при отсутствии известного активного заболевания за ≥5 лет до первой дозы внутрибрюшинного введения и с низким потенциальным риском рецидива
  • Адекватное лечение немеланомного рака кожи или злокачественного лентиго без признаков заболевания
  • Адекватно пролеченная карцинома in situ без признаков заболевания
  • У женщин детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до приема первой дозы исследуемого препарата.

Примечание: женщины детородного возраста определяются как женщины в пременопаузе, способные забеременеть (т.е. женщины, у которых были какие-либо признаки менструаций в течение последних 12 месяцев, за исключением тех, у кого ранее была гистерэктомия). Тем не менее, женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, низкой массой тела, угнетением функции яичников или другими причинами.

• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны использовать адекватные меры контроля над рождаемостью, как определено исследователем, в течение периода исследуемого лечения и от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинации дурвалумаб + тремелимумаб. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании. К таким методам относятся:
• Комбинированная (эстроген- и прогестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная)
• Гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая)
• Внутриматочная спираль (ВМС)
• Внутриматочная гормон-высвобождающая система (ВМС)
• Двусторонняя трубная окклюзия
• Вазэктомированный партнер
• Половое воздержание (надежность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента)
• Субъекты женского пола, кормящие грудью, должны прекратить грудное вскармливание до первой дозы исследуемого препарата, от скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или пеметрекседа.
• Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и обследования, включая последующее наблюдение;
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Пациенты не должны участвовать в исследовании, если выполняется любой из следующих критериев исключения.

  • Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
  • Смешанный мелкоклеточный рак легкого и гистология НМРЛ, саркоматоидный вариант или крупноклеточный нейроэндокринный вариант
  • Пациенты с известной историей лептоменингеального карциноматоза
  • Любая нерешенная токсичность NCI CTCAE Grade ≥2 в результате предшествующей противоопухолевой терапии, за исключением алопеции, витилиго и лабораторных показателей, определенных в критериях включения
  • Пациенты с невропатией ≥2 степени будут оцениваться в каждом конкретном случае после консультации с исследователем.
  • Пациенты с необратимой токсичностью, усугубление которой при лечении дурвалумабом или тремелимумабом не обосновано, могут быть включены только после консультации с исследователем.
  • Любое предшествующее лечение ингибитором PD1 или PD-L1, включая дурвалумаб, CTLA-4, включая тремелимумаб, или другими ингибиторами контрольных точек, или другой иммунотерапией в течение последних 12 месяцев.
  • Текущее или предшествующее использование иммунодепрессантов в течение 14 дней до первой дозы дурвалумаба и тремелимумаба, за исключением интраназальных и ингаляционных кортикостероидов или системных кортикостероидов в физиологических дозах, которые не должны превышать 10 мг/сутки преднизолона или эквивалентного кортикостероида. или стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при КТ)
  • Лечение лучевой терапией более чем 30% костного мозга или широким полем облучения в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Местное лечение изолированных поражений, за исключением поражений-мишеней, с паллиативной целью допустимо, если оно не прошло в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  • Серьезная хирургическая процедура (по определению исследователя) в течение 28 дней до первой дозы внутрибрюшинного введения. Примечание: допустима местная хирургия изолированных поражений в паллиативных целях.
  • История аллогенной трансплантации органов
  • Получение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до регистрации
  • Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], дивертикулит [за исключением дивертикулеза], системную красную волчанку, синдром саркоидоза или синдром Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]).
  • Гиперчувствительность к дурвалумабу, тремелимумабу или любому вспомогательному веществу в анамнезе.
  • Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:
  • Активная инфекция, включая туберкулез (клиническая оценка, включающая анамнез, физикальное обследование и рентгенографические данные, а также тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой), гепатит В (известный положительный результат на поверхностный антиген ВГВ (HBsAg)), гепатит С или вирус иммунодефицита человека ( положительные антитела к ВИЧ 1/2). Пациенты с перенесенной или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител против гепатита В [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Пациенты с положительным результатом на антитела к гепатиту С (ВГС) имеют право на участие в исследовании только в том случае, если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
  • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия (определяемая как артериальное давление выше 160/90 мм рт. ст., несмотря на прием лекарств), нестабильная стенокардия, сердечная аритмия
  • Активная язвенная болезнь или гастрит
  • Цирроз печени ДЕТЯМ B+, C (Приложение J)
  • Активные геморрагические диатезы
  • История первичного иммунодефицита
  • Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) ≥470 мс, рассчитанный по 3 электрокардиограммам (ЭКГ) с использованием поправки Фредерисии.
  • Пациенты женского пола, которые беременны, или пациенты мужского или женского пола с репродуктивным потенциалом, которые не желают использовать эффективный контроль над рождаемостью с момента скрининга до 90 дней после последней дозы монотерапии дурвалумабом или 180 дней после последней дозы комбинированной терапии дурвалумаб + тремелимумаб или пеметрекседа.
  • Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании
  • История другого первичного злокачественного новообразования
  • При несквамозном: невозможность прерывания приема аспирина или других нестероидных противовоспалительных средств, за исключением дозы аспирина <1,3 г в день, в течение 5 дней (8 дней для препаратов длительного действия, таких как пироксикам). Не может или не хочет принимать фолиевую кислоту, витамин B12.