Durvalumabin ja tremelimumabin yhdistelmä ylläpitohoitona potilailla, joilla on ei-squamous ja squamous (NSCLC) (SOLUTION)

Sisällyttämiskriteerit:

• Tutkimukseen osallistumista varten potilaiden tulee täyttää seuraavat kriteerit

  • NSCLC:n histologinen diagnoosi; ei-squamous NSCLC: ei tunnettua herkistävää EGFR-mutaatiota, ei tunnettua EML4-ALK-translokaatiota. Jos potilaalla, jolla on ei-squamous NSCLC, on KRAS-mutaatio, EGFR- ja EML4-ALK-testit eivät ole tarpeen. Squamous NSCLC, EGFR- ja EML4-ALK-testaus ei ole tarpeen.
  • Riittävän laadukkaan ja määrän arkistoidun kasvainmateriaalin saatavuus IHC PD-L1 -testausta varten; (Edullisesti kerätään 15 mutta 8 pakollista diaa tai lohkoa kasvainkudosta);
  • Vaihe IIIB tai IIIC ei kelpaa radikaalihoitoon tai vaihe IV TNM8:n mukaan (viite. 6);
  • Aivometastaaseja tulee hoitaa paikallisella hoidolla (stereotaktinen sädehoito tai kokoaivojen sädehoito), ja potilaiden tulee olla oireettomia, ilman steroidihoitoa neljän viikon ajan ennen ilmoittautumista. Ennen ilmoittautumista tarvitaan uusi aivokuvaus (kontrasti-CT tai gadolinium-MRI) sen osoittamiseksi, että aivoissa ei ole etenemistä, kun viimeinen aivokuvaus on yli neljä viikkoa aikaisemmin. Aivometastaasien seulonta ei ole tarpeen potilailla, joilla ei ole aiemmin diagnosoitu aivometastaaseja ja joilla ei ole aivometastaaseihin viittaavia merkkejä.
  • ≥ 18-vuotias opiskeluhetkellä;
  • WHO:n suorituskykytila ​​0 tai 1; ilmoittautumisen yhteydessä
  • Paino yli 30 kg ilmoittautumisen yhteydessä
  • Arvioitavissa oleva sairaus TT:llä tai MRI:llä RECIST 1.1:n mukaan (lukuun ottamatta potilaita, joilla on CR 4 platinapohjaisen kaksoiskemoterapiasyklin jälkeen, myös nämä potilaat ovat kelvollisia);
  • Stabiili sairaus tai vaste RECIST-kriteerien mukaan vaste 4 platinapohjaisen kaksoiskemoterapiasyklin jälkeen;
  • Riittävä normaali elinten ja ytimen toiminta:
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 per mm3)
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 109/l (>100 000 per mm3)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN). Tämä ei koske koehenkilöitä, joilla on vahvistettu Gilbertin oireyhtymä (pysyvä tai toistuva hyperbilirubinemia, joka on pääasiassa konjugoimaton hemolyysin tai maksapatologian puuttuessa) AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x normaalin yläraja; potilaille, joiden maksaetästaasit ovat ≤ 5 x normaalin yläraja
  • Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma ≥45 ml/min Cockcroft-Gault-kaavalla (Liite E)
  • Hemoglobiini ≥ 9,0 g/dl
  • Potilaat, joilla on seuraavat autoimmuuni- tai tulehdussairaudet, ovat kelvollisia:
  • Vitiligo tai hiustenlähtö
  • Kilpirauhasen vajaatoiminta (esim. Hashimoton oireyhtymän jälkeen) on vakaa hormonikorvaushoidossa
  • Mikä tahansa krooninen ihosairaus, joka ei vaadi systeemistä hoitoa
  • Aktiivinen sairaus viimeisten 5 vuoden ajalta voidaan sisällyttää, mutta vain tutkimuksen tutkijan kanssa kuultuaan
  • Keliakia hallinnassa pelkällä ruokavaliolla
  • Potilaat, joilla on ollut jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, ovat kelpoisia seuraavissa tapauksissa:
  • Pahanlaatuinen syöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ja ilman tunnettua aktiivista sairautta ≥ 5 vuotta ennen ensimmäistä IP-annosta ja jonka uusiutumisriski on pieni
  • Riittävästi hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä tai lentigo maligna ilman taudin merkkejä
  • Riittävästi hoidettu karsinooma in situ ilman merkkejä taudista
  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

Huomaa: hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään premenopausaalisilla naisilla, jotka voivat tulla raskaaksi (ts. naiset, joilla on ollut viitteitä kuukautisista viimeisten 12 kuukauden aikana, lukuun ottamatta niitä, joille on aiemmin tehty kohdunpoisto). Kuitenkin naisia, joilla on ollut amenorrea yli 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos kuukautiset johtuvat mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, antiestrogeenista, alhaisesta painosta, munasarjojen vajaatoiminnasta tai muista syistä.

• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden tulee käyttää tutkijan määrittelemiä riittäviä ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon aikana ja seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmäannoksen jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään menetelmäksi, joka johtaa alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun sitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein. Tällaisia ​​menetelmiä ovat:
• Yhdistelmä (estrogeenia ja progestiinia sisältävä) hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estämiseen (suun kautta, intravaginaalinen, transdermaalinen)
• Pelkästään progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, ruiskeena, implantoitava)
• Kohdunsisäinen laite (IUD)
• Kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä (IUS)
• Kahdenvälinen munanjohtimien tukos
• Vasektomoitu kumppani
• Seksuaalinen raittius (seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan suositeltuun ja tavanomaiseen elämäntapaan)
• Imettävien naisten tulee lopettaa imetys ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta, seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivää viimeisen durvalumabi + tremelimumabi yhdistelmähoidon tai pemetreksedin annoksen jälkeen.
• Tutkittava on halukas ja kykenevä noudattamaan protokollaa tutkimuksen ajan, mukaan lukien hoidon ja aikataulun mukaisten käyntien ja tutkimusten, mukaan lukien seuranta, ajan;
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaiden ei tule osallistua tutkimukseen, jos jokin seuraavista poissulkemiskriteereistä täyttyy

  • Samanaikainen ilmoittautuminen toiseen kliiniseen tutkimukseen, ellei se ole havainnollinen (ei-interventio) kliininen tutkimus tai interventiotutkimuksen seurantajakso
  • Sekoitettu pienisoluinen keuhkosyöpä ja NSCLC-histologia, sarkomatoidivariantti tai suursoluinen neuroendokriininen variantti
  • Potilaat, joilla on aiemmin ollut leptomeningeaalinen karsinomatoosi
  • Mikä tahansa ratkaisematon myrkyllisyys NCI CTCAE Grade ≥ 2 aikaisemmasta syöpähoidosta, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, vitiligoa ja sisällyttämiskriteereissä määriteltyjä laboratorioarvoja
  • Potilaat, joilla on asteen ≥2 neuropatia, arvioidaan tapauskohtaisesti tutkimuksen tutkijan kanssa kuultuaan
  • Potilaat, joilla on palautumatonta toksisuutta, jonka ei kohtuudella odoteta pahentavan durvalumabi- tai tremelimumabihoidon seurauksena, voidaan ottaa mukaan vasta tutkimuksen tutkijan kanssa kuultuaan
  • Mikä tahansa aikaisempi hoito PD1- tai PD-L1-estäjillä, mukaan lukien durvalumabi, CTLA-4, mukaan lukien tremelimumabi, tai muut tarkistuspisteen estäjät tai muu immuunihoito viimeisen 12 kuukauden aikana
  • Immunosuppressiivisten lääkkeiden nykyinen tai aikaisempi käyttö 14 päivän sisällä ennen ensimmäistä durvalumabi- ja tremelimumabiannosta, lukuun ottamatta intranasaalisia ja inhaloitavia kortikosteroideja tai systeemisiä kortikosteroideja fysiologisina annoksina, jotka eivät saa ylittää 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa kortikosteroidia tai steroideja esilääkityksenä yliherkkyysreaktioihin (esim. CT-esilääkitys)
  • Sädehoito yli 30 %:iin luuytimestä tai laajalla säteilykentällä 4 viikon kuluessa ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen hoito, pois lukien kohdeleesiot, palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää, jos se ei ole 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta.
  • Suuri kirurginen toimenpide (tutkimuksen tutkijan määrittelemällä tavalla) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä IP-annosta. Huomautus: Yksittäisten leesioiden paikallinen leikkaus palliatiivisen tarkoituksen vuoksi on hyväksyttävää
  • Allogeenisen elinsiirron historia
  • Elävän heikennetyn rokotuksen vastaanotto 30 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
  • Aktiiviset tai aiemmin dokumentoidut autoimmuuni- tai tulehdussairaudet (mukaan lukien tulehduksellinen suolistosairaus [esim. paksusuolitulehdus tai Crohnin tauti], divertikuliitti [lukuun ottamatta divertikuloosia], systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosioireyhtymä tai Wegenerin oireyhtymä [granulomatoosi polyangiittiin, Gravesin tauti, nivelreuma, hypofysiitti, uveiitti jne.]).
  • Aiempi yliherkkyys durvalumabille, tremelimumabille tai jollekin apuaineelle
  • Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
  • Aktiivinen infektio, mukaan lukien tuberkuloosi (kliininen arviointi, joka sisältää kliinisen historian, fyysisen tutkimuksen ja röntgenlöydökset sekä tuberkuloositestin paikallisen käytännön mukaisesti), hepatiitti B (tunnettu positiivinen HBV-pinta-antigeenin (HBsAg) tulos), hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus ( positiivisia HIV 1/2 vasta-aineita). Potilaat, joilla on aiempi tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. Hepatiitti C (HCV) -vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
  • Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine (määritelty verenpaineeksi yli 160/90 mmHg lääkityksestä huolimatta), epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö
  • Aktiivinen mahahaava tai gastriitti
  • Maksakirroosi CHILD B+, C (Liite J)
  • Aktiivinen verenvuotodiateesi
  • Primaarisen immuunipuutoksen historia
  • Keskimääräinen QT-aika korjattu sykkeellä (QTc) ≥470 ms laskettuna 3 EKG:stä Fredirician korjauksella
  • Raskaana olevat naispotilaat tai lisääntymiskykyiset mies- tai naispotilaat, jotka eivät ole halukkaita käyttämään tehokasta ehkäisyä seulonnasta 90 päivään viimeisen durvalumabimonoterapian annoksen jälkeen tai 180 päivään viimeisen durvalumabi + tremelimumabi -yhdistelmähoidon tai pemetreksedin annoksen jälkeen.
  • Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
  • Toisen primaarisen pahanlaatuisuuden historia
  • Muille kuin levyepiteelimille: ei voi keskeyttää aspiriinin tai muiden ei-steroidisten tulehduskipulääkkeiden käyttöä, paitsi aspiriiniannoksella <1,3 grammaa päivässä, 5 päivän ajan (8 päivän jakso pitkävaikutteisille aineille, kuten piroksikaamille). Ei pysty tai halua ottaa foolihappoa, B12-vitamiinilisää.