Skojarzenie durwalumabu i tremelimumabu w leczeniu podtrzymującym u pacjentów z rakiem płaskonabłonkowym i innym niż płaskonabłonkowy (NDRP) (SOLUTION)

Kryteria przyjęcia:

• Aby włączyć do badania, pacjenci powinni spełniać następujące kryteria

  • Rozpoznanie histologiczne NSCLC; dla niepłaskonabłonkowego NSCLC: brak znanej uczulającej mutacji EGFR, brak znanej translokacji EML4-ALK. Jeśli pacjent z niepłaskonabłonkowym NSCLC ma mutację KRAS, dalsze badania w kierunku EGFR i EML4-ALK nie są konieczne. W przypadku płaskonabłonkowego NSCLC badanie EGFR i EML4-ALK nie jest konieczne.
  • Dostępność odpowiedniego pod względem jakości i ilości zarchiwizowanego materiału guza do badania IHC PD-L1; (Najlepiej zostanie pobranych 15, ale 8 obowiązkowych szkiełek lub bloków tkanki guza);
  • Stopień IIIB lub IIIC niekwalifikujący się do leczenia radykalnego lub stopień IV według TNM8 (Ref. 6);
  • Przerzuty do mózgu powinny być leczone terapią miejscową (radioterapia stereotaktyczna lub radioterapia całego mózgu), a pacjenci powinni być bezobjawowi, bez leczenia sterydami przez 4 tygodnie przed włączeniem. Przed włączeniem do badania potrzebne jest nowe obrazowanie mózgu (CT z kontrastem lub MRI z użyciem gadolinu) w celu wykazania braku progresji w mózgu, gdy ostatnie obrazowanie mózgu wykonano ponad cztery tygodnie wcześniej. Badania przesiewowe w kierunku przerzutów do mózgu nie są konieczne u pacjentów, u których wcześniej nie zdiagnozowano przerzutów do mózgu i u których nie występują objawy wskazujące na przerzuty do mózgu.
  • ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania;
  • stan sprawności WHO 0 lub 1; przy rejestracji
  • Masa ciała > 30 kg w momencie rejestracji
  • Choroba możliwa do oceny za pomocą CT lub MRI zgodnie z RECIST 1.1 (z wyjątkiem pacjentów z CR po 4 cyklach podwójnej chemioterapii opartej na związkach platyny, tacy pacjenci również kwalifikują się);
  • Stabilizacja choroby lub odpowiedź według kryteriów RECIST odpowiedź po 4 cyklach chemioterapii opartej na związkach platyny;
  • Odpowiednia prawidłowa czynność narządów i szpiku:
  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l (> 1500 na mm3)
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 109/l (>100 000 na mm3)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN). Nie dotyczy to osób z potwierdzonym zespołem Gilberta (utrzymująca się lub nawracająca hiperbilirubinemia, która jest przeważnie niezwiązana przy braku hemolizy lub patologii wątroby) AspAT (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x górna granica normy w danej placówce; dla pacjentów z przerzutami do wątroby ≤ 5 x górna granica normy w danej placówce
  • Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny ≥45 ml/min za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta (Załącznik E)
  • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl
  • Kwalifikują się pacjenci z następującymi zaburzeniami autoimmunologicznymi lub zapalnymi:
  • Bielactwo lub łysienie
  • Niedoczynność tarczycy (np. po zespole Hashimoto) stabilna po hormonalnej terapii zastępczej
  • Każda przewlekła choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego
  • Aktywna choroba w ciągu ostatnich 5 lat może zostać uwzględniona, ale tylko po konsultacji z badaczem
  • Celiakia kontrolowana samą dietą
  • Pacjent z wywiadem innego pierwotnego nowotworu złośliwego kwalifikuje się w następujących przypadkach:
  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej czynnej choroby ≥5 lat przed podaniem pierwszej dawki IP oraz o niskim potencjalnym ryzyku nawrotu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczony rak in situ bez objawów choroby
  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

Uwaga: kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako kobiety przed menopauzą zdolne do zajścia w ciążę (tj. kobiet, u których wystąpiły objawy miesiączki w ciągu ostatnich 12 miesięcy, z wyjątkiem kobiet, które przeszły wcześniej histerektomię). Jednak kobiety, które nie miały miesiączki przez 12 lub więcej miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, antyestrogenami, niską masą ciała, supresją jajników lub innymi przyczynami.

• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni rozrodczy powinni stosować odpowiednie metody kontroli urodzeń, określone przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania i od badania przesiewowego do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki skojarzenia durwalumabu z tremelimumabem. Wysoce skuteczna metoda kontroli urodzeń to metoda, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. poniżej 1% rocznie). Takie metody obejmują:
• Złożona (zawierająca estrogen i progestagen) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna)
• Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, do wstrzykiwań, do implantacji)
• Urządzenie wewnątrzmaciczne (IUD)
• Wewnątrzmaciczny układ uwalniający hormony (IUS)
• Obustronna niedrożność jajowodów
• Partner po wazektomii
• Abstynencja seksualna (rzetelność abstynencji seksualnej należy ocenić w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia pacjenta)
• Kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumab + tremelimumab lub pemetreksed.
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu w czasie trwania badania, w tym podczas leczenia i planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji;
• Przed rejestracją pacjenta należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci nie powinni brać udziału w badaniu, jeśli którekolwiek z poniższych kryteriów wykluczenia jest spełnione

  • Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego
  • Mieszany drobnokomórkowy rak płuca i histologia NSCLC, wariant sarkomatoidalny lub wielkokomórkowy wariant neuroendokrynny
  • Pacjenci ze znaną historią raka opon mózgowo-rdzeniowych
  • Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność stopnia ≥2 wg NCI CTCAE z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej z wyjątkiem łysienia, bielactwa i wartości laboratoryjnych określonych w kryteriach włączenia
  • Pacjenci z neuropatią stopnia ≥2 będą oceniani indywidualnie po konsultacji z badaczem
  • Pacjenci z nieodwracalną toksycznością, co do której nie można zasadnie oczekiwać zaostrzenia w wyniku leczenia durwalumabem lub tremelimumabem, mogą zostać włączeni do badania wyłącznie po konsultacji z badaczem
  • Jakiekolwiek wcześniejsze leczenie inhibitorem PD1 lub PD-L1, w tym durwalumabem, CTLA-4, w tym tremelimumabem lub innymi inhibitorami punktów kontrolnych, lub inną terapią immunologiczną w ciągu ostatnich 12 miesięcy
  • Obecne lub wcześniejsze stosowanie leków immunosupresyjnych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki durwalumabu i tremelimumabu, z wyjątkiem donosowych i wziewnych kortykosteroidów lub ogólnoustrojowych kortykosteroidów w dawkach fizjologicznych nieprzekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnego kortykosteroidu lub steroidy jako premedykacja w przypadku reakcji nadwrażliwości (np. premedykacja tomografii komputerowej)
  • Leczenie radioterapią ponad 30% szpiku kostnego lub szerokim polem promieniowania w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku. Uwaga: Miejscowe leczenie izolowanych zmian chorobowych, z wyłączeniem zmian docelowych, z zamiarem paliatywnym jest dopuszczalne, jeśli nie jest to w ciągu 7 dni od pierwszej dawki badanego leku.
  • Poważny zabieg chirurgiczny (zgodnie z definicją badacza) w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki IP. Uwaga: Dopuszczalna jest miejscowa operacja izolowanych zmian w celach paliatywnych
  • Historia allogenicznych przeszczepów narządów
  • Otrzymanie żywej atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed rejestracją
  • Czynne lub wcześniej udokumentowane choroby autoimmunologiczne lub zapalne (w tym choroba zapalna jelit [np. reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie przysadki, zapalenie błony naczyniowej oka itp.]).
  • Historia nadwrażliwości na durwalumab, tremelimumab lub jakąkolwiek substancję pomocniczą
  • Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi:
  • Czynna infekcja, w tym gruźlica (ocena kliniczna obejmująca wywiad kliniczny, badanie przedmiotowe i wyniki badań radiologicznych oraz badanie gruźlicy zgodnie z lokalną praktyką), wirusowe zapalenie wątroby typu B (znany dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego HBV (HBsAg)), wirusowe zapalenie wątroby typu C lub ludzki wirus niedoboru odporności ( dodatnie przeciwciała HIV 1/2). Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV.
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako ciśnienie krwi powyżej 160/90 mm Hg pomimo leczenia), niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca
  • Aktywna choroba wrzodowa lub zapalenie błony śluzowej żołądka
  • Marskość wątroby DZIECI B+, C (Załącznik J)
  • Czynne skazy krwotoczne
  • Historia pierwotnego niedoboru odporności
  • Średni odstęp QT skorygowany o częstość akcji serca (QTc) ≥470 ms, obliczony na podstawie 3 elektrokardiogramów (EKG) z zastosowaniem poprawki Frediricii
  • Kobiety w ciąży lub mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie chcą stosować skutecznej antykoncepcji, od badania przesiewowego do 90 dni po ostatniej dawce durwalumabu w monoterapii lub 180 dni po ostatniej dawce terapii skojarzonej durwalumabem + tremelimumabem lub pemetreksedem.
  • Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania
  • Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego
  • W przypadku innych niż płaskonabłonkowy: niezdolność do przerwania przyjmowania aspiryny lub innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, innych niż dawka aspiryny <1,3 grama dziennie, przez okres 5 dni (okres 8 dni w przypadku środków długo działających, takich jak piroksykam). Niezdolność lub niechęć do przyjmowania kwasu foliowego, suplementacji witaminy B12.