難治性結腸直腸癌患者におけるペムブロリズマブ、ビニメチニブ、およびベバシズマブの研究

包含基準:

1. 同意書に署名し、日付を記入する規定。
2. 年齢は18歳以上。
3. -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守できる。
4. 患者は、治療前および治療後の生検を受ける意思を表明する必要があります。 治験責任医師の判断によると、計画された生検によって、患者が合併症のリスクを大幅に増加させることはありません。
5. -0または1のEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータス。
6. 組織学的に確認された切除不能な転移性結腸直腸腺癌。

7. -切除不能な転移性結腸直腸腺癌に対する少なくとも2つの以前の治療ラインでの進行。

   o ベバシズマブの以前の投与は、試験の組み入れに影響しません。

8. RECIST v1.1による測定可能な疾患。 生検を意図した病変は、標的病変にすべきではないことに注意してください。

9. 14日以内に得られた次の検査結果によって定義される、適切な血液学的および末端器官機能 治験薬治療の初回投与前：

   • WBC≧2.5かつ≦15.0×109/L
   • ANC≧1.5×109/L
   • 血小板数≧100×109/L
   • -前の週に輸血なしでヘモグロビン≥9 g / dL
   • アルブミン≧2.5g/dL
   • -血清ビリルビン≤1.5 x正常の上限（ULN）; -既知のギルバート病の患者は、ビリルビン≤3.0×ULNを持っている可能性があります
   • -INRおよびPTT≤1.5×ULN;アミラーゼおよびリパーゼ ≤ 1.5 × ULN

   • AST、ALT、およびアルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 3 × ULN 以下の例外を除く:

     • -肝転移が記録されている患者：ASTおよび/またはALT≤5×ULN
     • -文書化された肝臓または骨転移のある患者：ALP ≤ 5×ULN
   • クレアチニンクリアランス≧50mL/分
10. 出産の可能性のある女性の場合：治療期間中および最後の試験治療後少なくとも180日間、禁欲を維持する（異性愛者の性交を控える）または避妊法の使用の失敗率が1％未満であることに同意する。 女性は、初経後であり、閉経後の状態に達しておらず（閉経以外の原因が特定されていない無月経が 12 か月以上続いている）、外科的不妊手術（卵巣の除去および/または子宮）。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例には、両側卵管結紮、男性不妊手術、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内避妊器具、銅子宮内避妊器具が含まれます。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
11. 男性の場合: 以下に定義されているように、禁欲を維持する (異性間性交を控える) または避妊手段を使用することに同意し、精子提供を控える同意をする:治療期間および研究治療の最後の投与後少なくとも180日間。 男性は、この同じ時期に精子を提供することを控えなければなりません。 性的禁欲の信頼性は、臨床試験の期間と患者の好みの通常のライフスタイルに関連して評価する必要があります。 定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。

除外基準:

1. がん関連の除外基準:

• 既知の MSI-high ステータスまたは MSI ステータスが不明な患者は、試験への参加資格がありません。
• BRAF V600E 変異を有する患者は、研究に適格ではありません。

• -外科的処置（外科的切除、創傷修正またはその他の主要な手術）または登録前60日以内の重大な外傷、または研究の過程での主要な外科的処置の必要性の予測。 -研究サイクル1の1日目から7日以内の軽度の外科的処置（血管アクセス装置の配置を含む）。

  1.研究関連の生検は、除外基準の下で外科的処置とは見なされません

• 未治療の CNS 転移。 外科的または放射線技術による脳転移の治療は、研究治療開始の少なくとも4週間前に完了している必要があります。
• -21日以内の治験薬または承認された治療法による治療（サイクル1日目）。
• -サイクル1の1日目の前3年以内のCRC以外の悪性腫瘍 転移または死亡のリスクが無視できるものを除いて（例えば、期待される5年全生存率> 90％） 期待される治癒的転帰（適切に治療された癌など）で治療された子宮頸部の上皮内癌、基底細胞または扁平上皮皮膚癌、治癒目的で外科的に治療された限局性前立腺癌、治癒目的で外科的に治療された上皮内乳管癌)。
• 14日以内の以前の放射線療法 研究サイクル1の1日目および/または放射線関連の有害作用の持続。 ただし、緩和放射線療法（標的病変を含まない限り）は研究で許可されています。
• -過去の別の悪性腫瘍に対する以前の同種骨髄移植または固形臓器移植。
• 手術および/または放射線による決定的な治療が行われていない脊髄圧迫。
• -制御されていない胸水、心嚢液、または繰り返しのドレナージ手順を必要とする腹水。

• コントロールされていない腫瘍関連の痛み。 スクリーニング中に麻薬性鎮痛薬が必要な患者は、サイクル 1 の 1 日目の前に安定した用量レジメンを使用する必要があります。

  2. 治験薬に関連する除外基準:

• -現在または最近（研究登録から10日以内）のアセチルサリチル酸（> 325 mg /日）、クロピドグレル（> 75 mg /日）の使用、または現在または最近（ベバシズマブの初回投与から10日以内）の使用 治療用経口または治療目的の非経口抗凝固剤または血栓溶解剤。 注：INRまたはaPTTが治療限界内（登録機関の医療基準による）であり、患者が少なくとも一定の用量の抗凝固薬を服用している限り、全用量の経口または非経口抗凝固薬の使用が許可されますサイクル1の時点で2週間 1日目。抗凝固剤の予防的使用は許可されています。
• -キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、またはその他の過敏反応の病歴。
• -チャイニーズハムスター卵巣細胞で生成されたバイオ医薬品、ビニメチニブ、ペンブロリズマブ、またはベバシズマブ製剤の成分または前投薬に対する既知の過敏症またはアレルギー。
• -CD137アゴニストまたは免疫チェックポイント遮断療法、抗PD-1、抗PD L1、抗PD-L2またはMAPK経路阻害剤（例; BRAF、MEK、ERK阻害剤）による以前の治療。

• -免疫不全の診断を受けているか、全身ステロイド療法またはその他の形態の免疫抑制療法を受けている 無作為化前の7日以内。

  3. 自己免疫状態に基づく除外基準:

• -重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギランバレー症候群、多発性硬化症、血管炎を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の病歴、または糸球体腎炎。
• -ステロイドを必要とする、または現在の肺臓炎を有する非感染性肺炎の病歴。

• -過去2年間に疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制薬を使用した全身治療が必要な自己免疫疾患があります。 補充療法（例えば、副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、生理的コルチコステロイド補充療法）は、全身療法の一種とは見なされません。

  4.臓器機能または病歴に基づく除外基準：

• -以下を含む臨床的に重要な心機能または肺機能障害の病歴：

  1. -不十分に制御された高血圧（つまり、収縮期血圧> 140 mmHgおよび/または拡張期血圧> 90 mmHgとして定義され、治療または未治療）。
  2. -サイクルでの治験薬の初回投与前6か月以内の心筋梗塞の病歴。
  3. -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴。
  4. -特発性肺線維症の病歴、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤誘発性肺炎、特発性肺炎、胸部CTスキャンでの活動性肺炎の証拠、またはステロイドを必要とする非感染性肺炎。
• -重大な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の動脈血栓症） サイクル1の6か月以内 1日目。
• -サイクル1の1日目の前6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴。
• 治癒しない重傷、活動性潰瘍または未治療の骨折。
• -サイクル1の1日目前の6か月以内の腹部瘻または消化管穿孔の病歴。
• -喀血の病歴（エピソードごとに茶さじ1杯以上の真っ赤な血液）、またはその他の重篤な出血または出血のリスクがある（胃腸の出血歴、胃腸潰瘍など）。 サイクル1の前7日以内のINR> 1.5およびaPTT> 1.5×ULN 1日目。
• 平均余命は12週間未満。
• -以前の静脈血栓塞栓症≥グレード3。
• -尿ディップスティックで示されるスクリーニング時のタンパク尿≥2+または24時間。 タンパク尿 > 1.0 g。
• -左心室駆出率（LVEF）が制度上の正常下限を下回っています。
• 管理されていない深刻な医学的または精神医学的疾患。

• -妊娠中または授乳中、または研究中に妊娠する予定。 閉経後（閉経以外に原因が特定されていない12か月以上の無月経）または外科的に無菌ではない女性は、サイクル1の1日目の前の14日以内に血清妊娠検査で陰性でなければなりません。

  5. 眼の除外基準:

• -神経感覚性網膜剥離/中心性漿液性脈絡網膜症、網膜静脈閉塞症または血管新生黄斑変性症の危険因子と見なされる眼科検査での網膜病理の病歴または証拠。

• 網膜静脈閉塞の次の危険因子がある場合、患者は除外されます。 眼圧が21 mmHg以上の制御されていない緑内障。 血清コレステロール≧グレード 2。高トリグリセリド血症≧グレード 2。高血糖（空腹時）≧グレード 2。

  6. 感染症に基づく除外基準:

• -スクリーニング時にIV抗生物質を必要とする活動性感染症。
• -活動性B型肝炎の患者（慢性または急性;スクリーニング時にB型肝炎表面抗原[HBsAg]検査が陽性であると定義）。 過去に B 型肝炎ウイルス（HBV）に感染した患者、または HBV 感染が解消された患者（B 型肝炎コア抗体 [抗 HBc] の存在および HBsAg の非存在として定義）は適格です。 これらの患者では、サイクル 1 の 1 日目の前に HBV DNA テストを実施する必要があります。
• -活動性C型肝炎の患者。C型肝炎ウイルス（HCV）抗体が陽性の患者は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）がHCV RNAに対して陰性である場合にのみ適格です。
• 既知のHIV感染。
• インフルエンザの予防接種は、インフルエンザの季節に接種する必要があります。 患者は、生の弱毒化インフルエンザワクチン（FluMist®など）をサイクル1の1日目の4週間前、または研究中の任意の時点で受けてはならず、治験薬の最後の投与後少なくとも5か月間。