Studio su Pembrolizumab, Binimetinib e Bevacizumab in pazienti con carcinoma colorettale refrattario

Criterio di inclusione:

1. Possibilità di firmare e datare il modulo di consenso.
2. Età ≥ 18 anni.
3. In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
4. Il paziente deve dichiarare la volontà di sottoporsi a biopsie pre e post trattamento. Secondo il giudizio dello sperimentatore, le biopsie pianificate non dovrebbero esporre il paziente a un rischio sostanzialmente aumentato di complicanze.
5. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o uno.
6. Adenocarcinoma colorettale metastatico non resecabile confermato istologicamente.

7. Progressione su almeno due precedenti linee di terapia per adenocarcinoma colorettale metastatico non resecabile.

   o La somministrazione di bevacizumab in precedenza non influisce sull'inclusione nello studio.

8. Malattia misurabile, secondo RECIST v1.1. Si noti che le lesioni destinate alla biopsia non devono essere lesioni bersaglio.

9. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento con il farmaco oggetto dello studio:

   • WBC ≥ 2,5 e ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Conta piastrinica ≥ 100 × 109/L
   • Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusione nella settimana precedente
   • Albumina ≥ 2,5 g/dL
   • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x il limite superiore della norma (ULN); i pazienti con malattia di Gilbert nota possono avere una bilirubina ≤ 3,0 × ULN
   • INR e PTT ≤ 1,5 × ULN; amilasi e lipasi ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 × ULN con le seguenti eccezioni:

     • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 × ULN
     • Pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: ALP ≤ 5×ULN
   • Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min
10. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o uso di metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultimo trattamento in studio. Una donna è considerata in età fertile se è post-menarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o o utero). Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
11. Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con le partner femminili in età fertile o le partner femminili in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermica o metodi postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

1. Criteri di esclusione correlati al cancro:

• I pazienti con stato MSI alto noto o stato MSI sconosciuto non sono idonei per l'ingresso nello studio.
• I pazienti con mutazioni BRAF V600E non sono eleggibili per lo studio.

• Procedura chirurgica (resezione chirurgica, revisione della ferita o qualsiasi altro intervento chirurgico importante) o lesione traumatica significativa entro 60 giorni prima dell'arruolamento o previsione della necessità di un intervento chirurgico importante durante il corso dello studio. Procedura chirurgica minore entro 7 giorni (compreso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare) dello studio Ciclo 1 Giorno 1.

  1. Le biopsie correlate allo studio NON sono considerate procedure chirurgiche secondo i criteri di esclusione

• Metastasi del SNC non trattate. Il trattamento delle metastasi cerebrali, mediante tecniche chirurgiche o radioterapiche, deve essere stato completato almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
• Trattamento con qualsiasi agente sperimentale o terapia approvata entro 21 giorni (ciclo 1 giorno 1).
• Tumori maligni diversi dal CRC entro 3 anni prima del Giorno 1 del Ciclo 1, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, sopravvivenza globale attesa a 5 anni > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma adeguatamente trattato in situ della cervice, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo).
• - Precedente radioterapia entro 14 giorni prima dello studio Ciclo 1 Giorno 1 e/o persistenza di effetti avversi correlati alle radiazioni. Tuttavia, nello studio è consentita la radioterapia palliativa (purché non comporti lesioni bersaglio).
• Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido per un altro tumore maligno in passato.
• Compressione del midollo spinale non trattata definitivamente con chirurgia e/o radioterapia.
• Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti.

• Dolore incontrollato correlato al tumore. I pazienti che necessitano di antidolorifici narcotici durante lo screening devono seguire un regime posologico stabile prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

  2. Criteri di esclusione relativi al farmaco in studio:

• Uso attuale o recente (entro 10 giorni dall'arruolamento nello studio) di acido acetilsalicilico (> 325 mg/giorno), clopidogrel (> 75 mg/giorno) o uso attuale o recente (entro 10 giorni dalla prima dose di bevacizumab) di terapia orale o anticoagulanti parenterali o agenti trombolitici a scopo terapeutico. Nota: l'uso di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena è consentito a condizione che l'INR o l'aPTT rientri nei limiti terapeutici (secondo lo standard medico dell'istituto arruolante) e il paziente abbia assunto una dose stabile di anticoagulanti per almeno 2 settimane al momento del Ciclo 1 Giorno 1. È consentito l'uso profilattico di anticoagulanti.
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione.
• Ipersensibilità o allergia nota ai biofarmaci prodotti nelle cellule ovariche di criceto cinese, qualsiasi componente delle formulazioni di Binimetinib, Pembrolizumab o bevacizumab o qualsiasi premedicazione.
• Precedente trattamento con agonisti del CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 o inibitori della via MAPK (ad es. inibitori di BRAF, MEK, ERK).

• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della randomizzazione.

  3. Criteri di esclusione basati su condizioni autoimmuni:

• Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barre, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite.
• Storia di polmonite non infettiva che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.

• Ha una malattia autoimmune che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori. La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina, terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

  4. Criteri di esclusione basati sulla funzione dell'organo o sull'anamnesi:

• Anamnesi di disfunzione cardiaca o polmonare clinicamente significativa, inclusi i seguenti:

  1. Ipertensione non adeguatamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg trattata o non trattata).
  2. Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti la prima dose del farmaco in studio in Cycle.
  3. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.
  4. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica, evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening o polmonite non infettiva che richiede steroidi.
• Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi dal Giorno 1 del Ciclo 1.
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
• Ferita grave che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata.
• Storia di fistola addominale o perforazione gastrointestinale nei 6 mesi precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
• Storia di emottisi (≥un cucchiaino di sangue rosso vivo per episodio) o qualsiasi altra grave emorragia o rischio di sanguinamento (storia gastrointestinale di sanguinamenti, ulcere gastrointestinali, ecc.). INR> 1,5 e aPTT> 1,5 × ULN entro 7 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1. Anamnesi o evidenza di diatesi emorragica ereditaria o coagulopatia significativa a rischio di sanguinamento.
• Aspettativa di vita < 12 settimane.
• Qualsiasi precedente tromboembolia venosa ≥ Grado 3.
• Proteinuria allo screening come dimostrata dal dipstick delle urine ≥ 2+ o 24 ore. proteinuria > 1,0 g.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto del limite inferiore istituzionale del normale.
• Malattia medica o psichiatrica grave incontrollata.

• Gravidanza o allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio. Le donne che non sono in post-menopausa (≥ 12 mesi continui di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) o chirurgicamente sterili devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 14 giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.

  5. Criteri di esclusione oculare:

• Anamnesi o evidenza di patologia retinica all'esame oftalmologico considerata un fattore di rischio per distacco retinico neurosensoriale/corioretinopatia sierosa centrale, occlusione venosa retinica o degenerazione maculare neovascolare.

• I pazienti saranno esclusi se presentano i seguenti fattori di rischio per l'occlusione della vena retinica: glaucoma non controllato con pressione intraoculare ≥21 mmHg. Colesterolo sierico ≥ Grado 2. Ipertrigliceridemia ≥ Grado 2. Iperglicemia (a digiuno) ≥ Grado 2

  6. Criteri di esclusione basati su malattie infettive:

• Infezione attiva che richiede antibiotici EV allo screening.
• Pazienti con epatite B attiva (cronica o acuta; definita come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo allo screening). I pazienti con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV) o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono idonei. Il test del DNA dell'HBV deve essere eseguito in questi pazienti prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
• Pazienti con epatite C attiva. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi (PCR) è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Infezione da HIV nota.
• La vaccinazione antinfluenzale deve essere somministrata durante la stagione influenzale. I pazienti non devono ricevere un vaccino influenzale vivo attenuato (ad es. FluMist®) nelle 4 settimane precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1 o in qualsiasi momento durante lo studio e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.