Исследование пембролизумаба, биниметиниба и бевацизумаба у пациентов с рефрактерным колоректальным раком

Критерии включения:

1. Положение о подписи и дате формы согласия.
2. Возраст ≥ 18 лет.
3. Способен соблюдать протокол исследования, по мнению исследователя.
4. Пациент должен заявить о своем желании пройти биопсию до и после лечения. По мнению исследователя, плановые биопсии не должны подвергать пациента существенно повышенному риску осложнений.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Гистологически подтвержденная нерезектабельная метастатическая колоректальная аденокарцинома.

7. Прогрессирование как минимум двух предыдущих линий терапии нерезектабельной метастатической колоректальной аденокарциномы.

   o Предыдущий прием бевацизумаба не влияет на включение в исследование.

8. Поддающееся измерению заболевание согласно RECIST v1.1. Обратите внимание, что поражения, предназначенные для биопсии, не должны быть целевыми поражениями.

9. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата:

   • WBC ≥ 2,5 и ≤ 15,0 × 109/л
   • АЧН ≥ 1,5 × 109/л
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 × 109/л
   • Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания на предыдущей неделе
   • Альбумин ≥ 2,5 г/дл
   • Билирубин сыворотки ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН); пациенты с известной болезнью Жильбера могут иметь билирубин ≤ 3,0 × ВГН
   • МНО и АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН; амилаза и липаза ≤ 1,5 × ВГН

   • АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 3 × ВГН со следующими исключениями:

     • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 × ВГН
     • Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: ЩФ ≤ 5×ВГН
   • Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин.
10. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение периода лечения и в течение не менее 180 дней после последнего исследуемого лечения. Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 непрерывных месяцев аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или или матки). Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
11. Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции и согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение как минимум 180 дней после последней дозы исследуемого препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Критерии исключения, связанные с раком:

• Пациенты с известным высоким статусом MSI или неизвестным статусом MSI не имеют права на участие в исследовании.
• Пациенты с мутациями BRAF V600E не подходят для участия в исследовании.

• Хирургическая процедура (хирургическая резекция, ревизия раны или любая другая серьезная операция) или серьезное травматическое повреждение в течение 60 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования. Малая хирургическая процедура в течение 7 дней (включая установку устройства для сосудистого доступа) цикла исследования 1 День 1.

  1. Биопсия, связанная с исследованием, НЕ считается хирургическим вмешательством согласно критериям исключения.

• Нелеченные метастазы в ЦНС. Лечение метастазов в головной мозг с помощью хирургических или лучевых методов должно быть завершено не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
• Лечение любым исследуемым агентом или утвержденной терапией в течение 21 дня (цикл 1, день 1).
• Злокачественные новообразования, отличные от КРР, в течение 3 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемая 5-летняя общая выживаемость > 90%), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома). in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, леченный хирургическим путем с лечебной целью, карцинома протоков in situ, леченная хирургическим путем с лечебной целью).
• Предшествующая лучевая терапия в течение 14 дней до исследования Цикл 1 День 1 и/или сохранение побочных эффектов, связанных с облучением. Однако паллиативная лучевая терапия (если она не затрагивает целевые поражения) разрешена в рамках исследования.
• Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов по поводу другого злокачественного новообразования в прошлом.
• Компрессия спинного мозга, окончательно не леченная хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией.
• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур.

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью. Пациенты, которым требуется наркотическое обезболивающее во время скрининга, должны получить стабильный режим дозирования до 1-го дня цикла 1.

  2. Критерии исключения, связанные с исследуемым препаратом:

• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) применение ацетилсалициловой кислоты (> 325 мг/сут), клопидогреля (> 75 мг/сут) или текущее или недавнее (в течение 10 дней после первой дозы бевацизумаба) терапевтическое пероральное или парентеральные антикоагулянты или тромболитические средства для терапевтических целей. Примечание. Использование полных доз пероральных или парентеральных антикоагулянтов разрешено, если МНО или АЧТВ находятся в терапевтических пределах (в соответствии с медицинским стандартом регистрирующего учреждения) и пациент принимает стабильную дозу антикоагулянтов не менее 2 недели на момент Цикла 1 День 1. Допускается профилактическое применение антикоагулянтов.
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, любые компоненты препаратов биниметиниба, пембролизумаба или бевацизумаба или какие-либо препараты для премедикации.
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или препаратами для блокады иммунных контрольных точек, анти-PD-1, анти-PD L1, анти-PD-L2 или ингибиторами пути MAPK (например, ингибиторами BRAF, MEK, ERK).

• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до рандомизации.

  3. Критерии исключения, основанные на аутоиммунных состояниях:

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. или гломерулонефрит.
• История неинфекционного пневмонита, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.

• Имеет аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет с использованием агентов, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин, физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения.

  4. Критерии исключения, основанные на функции органа или истории болезни:

• История клинически значимой сердечной или легочной дисфункции, включая следующее:

  1. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление > 140 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст. при лечении или отсутствии лечения).
  2. История инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата в цикле.
  3. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.
  4. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита, признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки или неинфекционного пневмонита, требующего стероидов.
• Значительное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев после 1-го дня цикла.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла.
• Серьезная незаживающая рана, активная язва или невылеченный перелом кости.
• Свищ брюшной полости или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе в течение 6 месяцев до 1-го дня цикла 1.
• Кровохарканье в анамнезе (≥1 чайной ложки ярко-красной крови за эпизод) или любое другое серьезное кровотечение или риск кровотечения (желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, язвы желудочно-кишечного тракта и т. д.). МНО> 1,5 и АЧТВ> 1,5 × ВГН в течение 7 дней до цикла 1. День 1. История или признаки наследственного геморрагического диатеза или значительной коагулопатии с риском кровотечения.
• Ожидаемая продолжительность жизни < 12 недель.
• Любая предшествующая венозная тромбоэмболия ≥ 3 степени.
• Протеинурия при скрининге, подтвержденная полоской мочи ≥ 2+ или через 24 часа. протеинурия > 1,0 г.
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нижнего предела нормы.
• Неконтролируемое серьезное медицинское или психическое заболевание.

• Беременные или кормящие, или намеревающиеся забеременеть во время исследования. Женщины, не находящиеся в постменопаузе (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней до цикла 1, день 1.

  5. Глазные критерии исключения:

• Анамнез или признаки патологии сетчатки при офтальмологическом обследовании, которые считаются фактором риска нейросенсорной отслойки сетчатки/центральной серозной хориоретинопатии, окклюзии вен сетчатки или неоваскулярной дегенерации желтого пятна.

• Пациенты будут исключены, если у них есть следующие факторы риска окклюзии вен сетчатки: Неконтролируемая глаукома с внутриглазным давлением ≥21 мм рт.ст. Холестерин сыворотки ≥ 2 степени. Гипертриглицеридемия ≥ 2 степени. Гипергликемия (натощак) ≥ 2 степени.

  6. Критерии исключения по инфекционным заболеваниям:

• Активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков при скрининге.
• Пациенты с активным гепатитом В (хроническим или острым; определяется как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге). Пациенты с перенесенной инфекцией вируса гепатита В (HBV) или разрешенной инфекцией HBV (определяемой как наличие основного антитела к гепатиту B [анти-HBc] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие. Тест на ДНК ВГВ должен быть выполнен у этих пациентов до 1-го дня цикла 1.
• Пациенты с активным гепатитом С. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция (ПЦР) дает отрицательный результат на РНК ВГС.
• Известная ВИЧ-инфекция.
• Вакцинация против гриппа должна проводиться в сезон гриппа. Пациенты не должны получать живую аттенуированную противогриппозную вакцину (например, FluMist®) в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1 или в любое время в ходе исследования и в течение как минимум 5 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.