Studie av Pembrolizumab, Binimetinib och Bevacizumab hos patienter med refraktär kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Bestämmelse om att underteckna och datera samtyckesformuläret.
2. Ålder ≥ 18 år.
3. Kunna följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning.
4. Patienten måste ange vilja att genomgå biopsier före och efter behandling. Enligt utredarens bedömning ska de planerade biopsierna inte utsätta patienten för väsentligt ökad risk för komplikationer.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller en.
6. Histologiskt bekräftat ooperbart metastaserande kolorektalt adenokarcinom.

7. Progression på minst två tidigare behandlingslinjer för icke-opererbart metastaserande kolorektalt adenokarcinom.

   o Administrering av bevacizumab tidigare påverkar inte studiens inkludering.

8. Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1. Observera att lesioner avsedda att biopsias inte bör vara målskador.

9. Adekvat hematologisk funktion och slutorgansfunktion, definierad av följande laboratorieresultat erhållna inom 14 dagar före första dosen av studieläkemedelsbehandling:

   • WBC ≥ 2,5 och ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Trombocytantal ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion föregående vecka
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x den övre normalgränsen (ULN); patienter med känd Gilberts sjukdom kan ha ett bilirubin ≤ 3,0 × ULN
   • INR och PTT ≤ 1,5 × ULN; amylas och lipas ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT och alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 3 × ULN med följande undantag:

     • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och/eller ALAT ≤ 5 × ULN
     • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5×ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
10. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller användning av preventivmedel som resulterar i en sviktfrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den senaste studiebehandlingen. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarcheal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagning av äggstockar och/ eller livmodern). Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina anordningar och intrauterina kopparanordningar. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.
11. För män: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmedel och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, enligt definitionen nedan: Med kvinnliga partner i fertil ålder eller gravida kvinnliga partners måste män förbli avhållsamma eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 180 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. Män måste avstå från att donera spermier under samma period. Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

Exklusions kriterier:

1. Cancerrelaterade uteslutningskriterier:

• Patienter med känd MSI-hög status eller okänd MSI-status är inte kvalificerade för studieinträde.
• Patienter med BRAF V600E-mutationer är inte kvalificerade för studien.

• Kirurgisk ingrepp (kirurgisk resektion, sårrevision eller någon annan större operation) eller betydande traumatisk skada inom 60 dagar före inskrivning, eller förväntan om behov av större kirurgiskt ingrepp under studiens gång. Mindre kirurgiskt ingrepp inom 7 dagar (inklusive placering av en vaskulär åtkomstanordning) efter studiecykel 1 Dag 1.

  1. Studierelaterade biopsier anses INTE vara kirurgiska ingrepp under uteslutningskriterierna

• Obehandlade CNS-metastaser. Behandling av hjärnmetastaser, antingen genom kirurgiska eller strålningstekniker, måste ha avslutats minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas.
• Behandling med valfritt prövningsmedel eller godkänd terapi inom 21 dagar (cykel 1 dag 1).
• Andra maligniteter än CRC inom 3 år före cykel 1 dag 1 med undantag för de med en försumbar risk för metastasering eller död (t.ex. förväntad 5-års total överlevnad > 90%) som behandlats med förväntat kurativt resultat (såsom adekvat behandlat karcinom) in situ av livmoderhalsen, basal- eller skivepitelcancer, lokaliserad prostatacancer behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt, ductal carcinoma in situ behandlad kirurgiskt med kurativ avsikt).
• Föregående strålbehandling inom 14 dagar före studiecykel 1 Dag 1 och/eller kvarstående strålningsrelaterade biverkningar. Palliativ strålbehandling (så länge den inte involverar målskador) är dock tillåten i studien.
• Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation för annan malignitet i det förflutna.
• Ryggmärgskompression inte definitivt behandlad med kirurgi och/eller strålning.
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer.

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta. Patienter som behöver narkotiska smärtstillande läkemedel under screening bör ha en stabil dosregim före cykel 1 dag 1.

  2. Uteslutningskriterier relaterade till studiemedicinering:

• Pågående eller nyligen (inom 10 dagar efter studieregistreringen) användning av acetylsalicylsyra (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag) eller aktuell eller nyligen (inom 10 dagar efter första dosen av bevacizumab) användning av terapeutisk oral eller parenterala antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiska ändamål. Obs: Användning av fulldos orala eller parenterala antikoagulantia är tillåten så länge som INR eller aPTT är inom terapeutiska gränser (enligt den medicinska standarden för den inskrivande institutionen) och patienten har varit på en stabil dos av antikoagulantia i minst 2 veckor vid tidpunkten för cykel 1 Dag 1. Profylaktisk användning av antikoagulantia är tillåten.
• Anamnes med allvarliga allergiska, anafylaktiska eller andra överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.
• Känd överkänslighet eller allergi mot bioläkemedel som produceras i äggstocksceller från kinesisk hamster, alla komponenter i Binimetinib, Pembrolizumab eller bevacizumab formuleringar eller någon premedicinering.
• Tidigare behandling med CD137-agonister eller immunkontrollpunktsblockadbehandlingar, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 eller MAPK-hämmare (t.ex. BRAF-, MEK-, ERK-hämmare).

• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före randomisering.

  3. Uteslutningskriterier baserade på autoimmuna tillstånd:

• Historik av autoimmun sjukdom inklusive men inte begränsat till myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, kärlsjukdom, multipel scrollinflammation, eller glomerulonefrit.
• Historik av icke-infektiös pneumonit som krävde steroider eller har aktuell pneumonit.

• Har en autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel. Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling.

  4. Uteslutningskriterier baserade på organfunktion eller medicinsk historia:

• Historik med kliniskt signifikant hjärt- eller lungdysfunktion inklusive följande:

  1. Otillräckligt kontrollerad hypertoni (som definieras som systoliskt blodtryck > 140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck > 90 mmHg som är behandlat eller obehandlat).
  2. Anamnes på hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet i cykel.
  3. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati.
  4. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit, idiopatisk pneumonit, tecken på aktiv pneumonit vid screening av CT-skanning av bröstkorgen eller icke-infektiös pneumonit som kräver steroider.
• Betydande vaskulär sjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller nyligen genomförd arteriell trombos) inom 6 månader efter cykel 1 dag 1.
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före cykel 1 Dag 1.
• Allvarligt icke-läkande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Historik med bukfistel eller perforering av mag-tarmkanalen inom 6 månader före cykel 1 dag 1.
• Anamnes med hemoptys (≥en tesked ljusrött blod per episod), eller någon annan allvarlig blödning eller risk för blödning (gastrointestinal historia av blödningar, magsår, etc.). INR> 1,5 och aPTT > 1,5 × ULN inom 7 dagar före cykel 1 Dag 1. Historik eller tecken på ärftlig blödningsdiates eller signifikant koagulopati med risk för blödning.
• Förväntad livslängd < 12 veckor.
• Eventuell tidigare venös tromboembolism≥ Grad 3.
• Proteinuri vid screening som visas med urinsticka ≥ 2+ eller 24 timmar. proteinuri > 1,0 g.
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) under institutionell nedre normalgräns.
• Okontrollerad allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom.

• Gravid eller ammande, eller avser att bli gravid under studien. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt serumgraviditetstest inom 14 dagar före cykel 1 dag 1.

  5. Okulära uteslutningskriterier:

• Anamnes eller bevis för retinal patologi vid oftalmologisk undersökning som anses vara en riskfaktor för neurosensorisk näthinneavlossning/central serös korioretinopati, retinal venocklusion eller neovaskulär makuladegeneration.

• Patienter kommer att exkluderas om de har följande riskfaktorer för ocklusion av retinal ven: Okontrollerat glaukom med intraokulärt tryck ≥21 mmHg. Serumkolesterol ≥ Grad 2. Hypertriglyceridemi ≥ Grad 2. Hyperglykemi (fasta) ≥ Grad 2

  6. Uteslutningskriterier baserade på infektionssjukdomar:

• Aktiv infektion som kräver IV-antibiotika vid screening.
• Patienter med aktiv hepatit B (kronisk eller akut, definierad som att ha ett positivt hepatit B-ytantigen [HBsAg]-test vid screening). Patienter med tidigare hepatit B-virus (HBV)-infektion eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp [anti-HBc] och frånvaro av HBsAg) är berättigade. HBV DNA-test måste utföras på dessa patienter före cykel 1 dag 1.
• Patienter med aktiv hepatit C. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktion (PCR) är negativ för HCV-RNA.
• Känd HIV-infektion.
• Influensavaccination bör ges under influensasäsongen. Patienter får inte få levande, försvagat influensavaccin (t.ex. FluMist®) inom 4 veckor före cykel 1 dag 1 eller någon gång under studien och under minst 5 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet.