Pembrolizumab、Binimetinib 和 Bevacizumab 在难治性结直肠癌患者中的研究

纳入标准：

1. 签署同意书并注明日期的规定。
2. 年龄 ≥ 18 岁。
3. 根据研究者的判断，能够遵守研究方案。
4. 患者必须表明愿意接受治疗前和治疗后活检。 根据研究者的判断，计划的活检不应使患者暴露于并发症风险显着增加的环境中。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1。
6. 组织学证实为不可切除的转移性结直肠腺癌。

7. 不可切除的转移性结直肠腺癌的至少两个先前治疗线的进展。

   o 先前给予贝伐珠单抗不影响研究纳入。

8. 可测量疾病，根据 RECIST v1.1。 请注意，拟进行活检的病灶不应是目标病灶。

9. 足够的血液学和终末器官功能，由首次研究药物治疗前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

   • 白细胞 ≥ 2.5 且 ≤ 15.0 × 109/L
   • 主动降噪 ≥ 1.5 × 109/L
   • 血小板计数≥100×109/L
   • 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 前一周未输血
   • 白蛋白 ≥ 2.5 克/分升
   • 血清胆红素 ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN)；患有已知吉尔伯特病的患者的胆红素可能≤ 3.0 ×ULN
   • INR 和 PTT ≤ 1.5 × ULN；淀粉酶和脂肪酶 ≤ 1.5 × ULN

   • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 3 × ULN，以下情况除外：

     • 有肝转移记录的患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 ×ULN
     • 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5×ULN
   • 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min
10. 对于有生育能力的女性：同意在治疗期间和最后一次研究治疗后至少 180 天内保持禁欲（避免异性性交）或使用导致每年失败率 < 1% 的避孕方法。 如果一名妇女处于月经初潮后，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有确定原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫）。 每年失败率低于 1% 的避孕方法包括双侧输卵管结扎术、男性绝育术、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。
11. 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施并同意不捐献精子，定义如下：与有生育潜力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在生育期间保持禁欲或使用避孕套治疗期和最后一剂研究治疗后至少 180 天。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。 应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状热或排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

1. 癌症相关排除标准：

• 已知 MSI 高状态或未知 MSI 状态的患者不符合进入研究的条件。
• BRAF V600E 突变患者不符合研究条件。

• 入组前 60 天内接受过外科手术（手术切除、伤口修复或任何其他大手术）或重大外伤，或预计在研究过程中需要进行大手术。 研究第 1 周期第 1 天的 7 天内进行小手术（包括放置血管通路装置）。

  1. 根据排除标准，与研究相关的活检不被视为外科手术

• 未经治疗的 CNS 转移。 通过外科手术或放射技术治疗脑转移必须在研究治疗开始前至少 4 周完成。
• 在 21 天内（第 1 周期第 1 天）使用任何研究药物或批准的疗法进行治疗。
• 在第 1 周期第 1 天之前 3 年内发生的除 CRC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计（例如，预期 5 年总生存率 > 90%）且治疗达到预期治愈结果（例如充分治疗的癌）的除外宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局部前列腺癌、以治愈为目的手术治疗的原位导管癌）。
• 在研究第 1 周期第 1 天之前的 14 天内接受过既往放射治疗和/或与放射相关的不良反应持续存在。 然而，姑息性放疗（只要不涉及靶病灶）在研究中是允许的。
• 过去曾因另一种恶性肿瘤进行过同种异体骨髓移植或实体器官移植。
• 脊髓压迫不能通过手术和/或放疗彻底治疗。
• 无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流。

• 不受控制的肿瘤相关疼痛。 在筛选期间需要麻醉止痛药的患者应在第 1 周期第 1 天之前接受稳定的剂量方案。

  2. 与研究药物相关的排除标准：

• 目前或最近（研究入组后 10 天内）使用乙酰水杨酸（> 325 毫克/天）、氯吡格雷（> 75 毫克/天）或目前或最近（在首次服用贝伐珠单抗后 10 天内）使用治疗性口服或用于治疗目的的肠胃外抗凝剂或溶栓剂。 注意：只要 INR 或 aPTT 在治疗范围内（根据纳入机构的医疗标准）并且患者服用稳定剂量的抗凝剂至少至少第 1 周期第 1 天时 2 周。允许预防性使用抗凝血剂。
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏、过敏或其他超敏反应史。
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞生产的生物药物、Binimetinib、Pembrolizumab 或贝伐珠单抗制剂的任何成分或任何术前用药过敏或过敏。
• 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法、抗 PD-1、抗 PD L1、抗 PD-L2 或 MAPK 通路抑制剂（例如 BRAF、MEK、ERK 抑制剂）的治疗。

• 在随机分组前 7 天内被诊断为免疫缺陷或正在接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。

  3. 基于自身免疫条件的排除标准：

• 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎, 或肾小球肾炎。
• 需要类固醇的非感染性肺炎病史或当前患有肺炎。

• 患有自身免疫性疾病，在过去 2 年中需要使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物进行全身治疗。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素、肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式。

  4. 根据器官功能或病史排除标准：

• 有临床意义的心脏或肺功能障碍史，包括：

  1. 高血压控制不当（定义为收缩压 > 140 mmHg 和/或舒张压 > 90 mmHg，治疗或未治疗）。
  2. 在 Cycle 中首次服用研究药物之前 6 个月内有心肌梗塞病史。
  3. 既往有高血压危象或高血压脑病史。
  4. 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性肺炎、胸部 CT 筛查活动性肺炎证据或需要类固醇的非感染性肺炎。
• 在第 1 周期第 1 天的 6 个月内出现重大血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）。
• 在第 1 周期第 1 天之前的 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史。
• 严重的不愈合伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折。
• 第 1 周期第 1 天前 6 个月内有腹瘘或胃肠道穿孔史。
• 咯血史（每次发作≥一茶匙鲜红色血液），或任何其他严重出血或有出血风险（胃肠道出血史、消化道溃疡等）。 在第 1 周期第 1 天之前的 7 天内，INR> 1.5 和 aPTT > 1.5 × ULN。有出血风险的遗传性出血素质或显着凝血病的病史或证据。
• 预期寿命 < 12 周。
• 任何先前的静脉血栓栓塞≥ 3 级。
• 尿液试纸 ≥ 2+ 或 24 小时证明筛查时出现蛋白尿。 蛋白尿 > 1.0 g。
• 左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限。
• 不受控制的严重医疗或精神疾病。

• 怀孕或哺乳期，或打算在研究期间怀孕。 非绝经后（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外无确定原因）或手术绝育的女性必须在第 1 周期第 1 天之前的 14 天内进行阴性血清妊娠试验。

  5.眼部排除标准：

• 眼科检查的视网膜病变病史或证据被认为是神经感觉性视网膜脱离/中心性浆液性脉络膜视网膜病变、视网膜静脉阻塞或新生血管性黄斑变性的危险因素。

• 如果患者具有以下视网膜静脉阻塞的危险因素，将被排除在外： 眼压≥21 mmHg 的不受控制的青光眼。 血清胆固醇≥2级。高甘油三酯血症≥2级。高血糖（空腹）≥2级

  6. 基于传染病的排除标准：

• 筛查时需要静脉注射抗生素的活动性感染。
• 活动性乙型肝炎患者（慢性或急性；定义为筛查时乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）。 既往乙型肝炎病毒 (HBV) 感染或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 必须在第 1 周期第 1 天之前对这些患者进行 HBV DNA 检测。
• 活动性丙型肝炎患者。仅当聚合酶链反应 (PCR) 对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 已知的 HIV 感染。
• 应在流感季节接种流感疫苗。 患者不得在第 1 周期第 1 天之前的 4 周内或研究期间的任何时间以及最后一剂研究药物后至少 5 个月内接受活的减毒流感疫苗（例如，FluMist®）。