난치성 대장암 환자의 Pembrolizumab, Binimetinib 및 Bevacizumab 연구

포함 기준:

1. 동의서에 서명하고 날짜를 기입하는 조항.
2. 연령 ≥ 18세.
3. 조사자의 판단에 따라 연구 프로토콜을 준수할 수 있습니다.
4. 환자는 치료 전후 생검을 받을 의향이 있음을 진술해야 합니다. 연구자의 판단에 따르면, 계획된 생검은 환자를 실질적으로 증가된 합병증 위험에 노출시키지 않아야 합니다.
5. ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 수행 상태는 0 또는 1입니다.
6. 조직학적으로 확인된 절제 불가능한 전이성 대장 선암.

7. 절제 불가능한 전이성 결장직장 선암종에 대한 최소 2개 이전 치료 라인의 진행.

   o 이전에는 베바시주맙 투여가 연구 포함에 영향을 미치지 않았습니다.

8. RECIST v1.1에 따른 측정 가능한 질병. 생검 대상 병변은 표적 병변이 아니어야 합니다.

9. 연구 약물 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 얻은 다음 실험실 결과로 정의되는 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

   • WBC ≥ 2.5 및 ≤ 15.0 × 109/L
   • ANC ≥ 1.5 × 109/L
   • 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L
   • 지난 주 수혈 없이 헤모글로빈 ≥ 9g/dL
   • 알부민 ≥ 2.5g/dL
   • 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x 정상 상한치(ULN); 알려진 길버트병 환자는 빌리루빈이 ≤ 3.0 ×ULN일 수 있습니다.
   • INR 및 PTT ≤ 1.5 × ULN; 아밀라아제 및 리파아제 ≤ 1.5 × ULN

   • AST, ALT 및 ALP(alkaline phosphatase) ≤ 3 × ULN(다음 제외):

     • 문서화된 간 전이가 있는 환자: AST 및/또는 ALT ≤ 5 ×ULN
     • 문서화된 간 또는 뼈 전이가 있는 환자: ALP ≤ 5×ULN
   • 크레아티닌 청소율 ≥ 50mL/분
10. 가임기 여성의 경우: 치료 기간 동안 및 마지막 연구 치료 후 최소 180일 동안 연간 1% 미만의 실패율을 초래하는 피임법 사용(이성애 성교 자제) 또는 금욕 유지에 대한 동의. 여성은 초경 후이고 폐경 후 상태에 도달하지 않았으며(폐경 외에 확인된 원인이 없는 연속적인 ≥ 12개월 무월경) 외과적 불임 수술(난소 제거 및/또는 또는 자궁). 실패율이 연간 1% 미만인 피임 방법의 예로는 양측 난관 결찰술, 남성 불임술, 배란을 억제하는 호르몬 피임법, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치가 있습니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.
11. 남성의 경우: 아래에 정의된 바와 같이 금욕(이성애 성교 자제) 또는 피임법 사용 및 정자 기증 자제에 대한 동의: 가임 여성 파트너 또는 임신한 여성 파트너와 함께 남성은 금욕을 유지하거나 다음 기간 동안 콘돔을 사용해야 합니다. 치료 기간 및 연구 치료의 마지막 투여 후 최소 180일 동안. 남성은 이 기간 동안 정자 기증을 삼가야 합니다. 성적 금욕의 신뢰성은 임상 시험 기간과 환자의 선호 및 일상 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온 또는 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

제외 기준:

1. 암 관련 배제 기준:

• 알려진 MSI-높은 상태 또는 알 수 없는 MSI 상태를 가진 환자는 연구 참가 자격이 없습니다.
• BRAF V600E 돌연변이가 있는 환자는 연구에 적합하지 않습니다.

• 등록 전 60일 이내의 외과적 절차(외과적 절제, 상처 교정 또는 기타 주요 수술) 또는 심각한 외상성 손상, 또는 연구 과정 동안 주요 수술이 필요할 것으로 예상되는 경우. 연구 주기 1일 1일의 7일 이내의 경미한 수술(혈관 접근 장치 배치 포함).

  1. 연구 관련 생검은 제외 기준에 따라 수술 절차로 간주되지 않습니다.

• 치료되지 않은 CNS 전이. 수술 또는 방사선 기술에 의한 뇌 전이 치료는 연구 치료 시작 최소 4주 전에 완료되어야 합니다.
• 21일 이내(1주기 1일)에 임의의 시험용 제제 또는 승인된 요법으로 치료.
• 전이 또는 사망의 위험이 무시할 수 있는 수준인 경우(예: 예상되는 5년 전체 생존 > 90%)를 제외하고 주기 1 1일 전 3년 이내에 CRC 이외의 악성 종양(예: 적절하게 치료된 암종) 자궁 경부의 제자리, 기저 또는 편평 세포 피부암, 완치 목적으로 외과적으로 치료된 국소 전립선암, 완치 목적으로 외과적으로 치료된 관 암종).
• 연구 주기 1 1일 전 14일 이내의 이전 방사선 요법 및/또는 방사선 관련 부작용의 지속. 그러나 완화 방사선 요법(표적 병변을 포함하지 않는 한)은 연구에서 허용됩니다.
• 과거의 다른 악성 종양에 대한 이전 동종 골수 이식 또는 고형 장기 이식.
• 수술 및/또는 방사선으로 확실하게 치료되지 않은 척수 압박.
• 조절되지 않는 흉막삼출액, 심낭삼출액 또는 반복적인 배액 절차가 필요한 복수.

• 제어되지 않는 종양 관련 통증. 스크리닝 중에 마약성 진통제가 필요한 환자는 1주기 1일 전에 안정적인 용량 요법을 받아야 합니다.

  2. 연구 약물과 관련된 제외 기준:

• 아세틸살리실산(> 325mg/일), 클로피도그렐(> 75mg/일)의 현재 또는 최근(연구 등록 10일 이내) 사용 치료 목적의 비경구 항응고제 또는 혈전용해제. 참고: 전용량 경구 또는 비경구 항응고제의 사용은 INR 또는 aPTT가 치료 한계(등록 기관의 의료 표준에 따름) 내에 있고 환자가 최소 1주기 1일 2주. 항응고제의 예방적 사용이 허용됩니다.
• 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기, 아나필락시스 또는 기타 과민 반응의 병력.
• 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 생성된 바이오 의약품, Binimetinib, Pembrolizumab 또는 bevacizumab 제제의 구성 요소 또는 모든 전처치에 대한 알려진 과민성 또는 알레르기.
• CD137 작용제 또는 면역 체크포인트 차단 요법, 항 PD-1, 항 PD L1, 항 PD-L2 또는 MAPK 경로 억제제(예: BRAF, MEK, ERK 억제제)를 사용한 사전 치료.

• 무작위 배정 전 7일 이내에 면역결핍 진단을 받았거나 전신 스테로이드 요법 또는 기타 형태의 면역억제 요법을 받고 있는 경우.

  3. 자가면역 상태에 따른 제외 기준:

• 중증 근무력증, 근염, 자가면역성 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염을 포함하되 이에 국한되지 않는 자가면역 질환의 병력 , 또는 사구체신염.
• 스테로이드가 필요하거나 현재 폐렴이 있는 비감염성 폐렴의 병력.

• 지난 2년 동안 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린, 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않습니다.

  4. 장기 기능 또는 병력에 근거한 제외 기준:

• 다음을 포함하여 임상적으로 중요한 심장 또는 폐 기능 장애의 병력:

  1. 부적절하게 조절된 고혈압(즉, 수축기 혈압 > 140 mmHg 및/또는 이완기 혈압 > 90 mmHg으로 정의되며 치료되거나 치료되지 않음).
  2. Cycle에서 연구 약물의 첫 투여 전 6개월 이내에 심근경색의 병력.
  3. 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증의 이전 병력.
  4. 특발성 폐 섬유증, 조직성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발성 폐렴, 특발성 폐렴, 선별 흉부 CT 스캔에서 활동성 폐렴의 증거 또는 스테로이드가 필요한 비감염성 폐렴의 병력.
• 주기 1 1일 6개월 이내의 중대한 혈관 질환(예: 외과적 치료가 필요한 대동맥류 또는 최근 동맥 혈전증).
• 주기 1 1일 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 병력.
• 심각한 치유되지 않는 상처, 활동성 궤양 또는 치료되지 않은 골절.
• 1주기 1일 전 6개월 이내에 복부 누공 또는 위장관 천공 이력.
• 객혈 병력(≥1회당 밝은 적혈구 1티스푼) 또는 기타 심각한 출혈 또는 출혈 위험이 있는 병력(출혈, 위장 궤양 등의 위장 병력). INR > 1.5 및 aPTT > 1.5 × ULN, 주기 1 이전 7일 1일. 유전성 출혈 체질 또는 출혈 위험이 있는 유의한 응고병증의 병력 또는 증거.
• 기대 수명 < 12주.
• 이전의 모든 정맥 혈전색전증≥ 3등급.
• 소변 딥스틱 ≥ 2+ 또는 24시간으로 입증된 바와 같이 스크리닝 시 단백뇨. 단백뇨 > 1.0g.
• 좌심실 박출률(LVEF)이 기관 정상 하한보다 낮습니다.
• 통제할 수 없는 심각한 의학적 또는 정신 질환.

• 임신 또는 수유 중이거나 연구 기간 동안 임신할 의도가 있는 자. 폐경 후(폐경 이외의 확인된 원인이 없는 ≥ 12개월 연속 무월경)가 아니거나 외과적으로 불임인 여성은 주기 1 1일 전 14일 이내에 혈청 임신 검사가 음성이어야 합니다.

  5. 안구 배제 기준:

• 감각신경망막박리/중심장액맥락망막병증, 망막정맥폐쇄 또는 황반신생혈관변성의 위험인자로 여겨지는 안과검사상 망막병리의 병력 또는 증거.

• 망막 정맥 폐색에 대해 다음과 같은 위험 요인이 있는 환자는 제외됩니다. 혈청 콜레스테롤 ≥ 2등급. 고중성지방혈증 ≥ 2등급. 고혈당증(공복) ≥ 2등급

  6. 감염병에 따른 제외기준

• 스크리닝 시 IV ​​항생제가 필요한 활동성 감염.
• 활동성 B형 간염 환자(만성 또는 급성; 스크리닝 시 양성 B형 간염 표면 항원[HBsAg] 검사를 갖는 것으로 정의됨). 과거 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 또는 해결된 HBV 감염(B형 간염 핵심 항체[anti-HBc]의 존재 및 HBsAg의 부재로 정의됨)이 있는 환자가 적합합니다. HBV DNA 검사는 주기 1 1일 전에 이 환자들에게 수행되어야 합니다.
• 활동성 C형 간염 환자. C형 간염 바이러스(HCV) 항체 양성 환자는 중합효소 연쇄 반응(PCR)에서 HCV RNA 음성인 경우에만 자격이 있습니다.
• 알려진 HIV 감염.
• 인플루엔자 예방접종은 인플루엔자 계절에 맞아야 합니다. 환자는 주기 1 1일 전 4주 이내에 또는 연구 기간 중 언제든지 그리고 연구 약물의 마지막 투여 후 최소 5개월 동안 약독화 생 인플루엔자 백신(예: FluMist®)을 투여받지 않아야 합니다.