Studie zu Pembrolizumab, Binimetinib und Bevacizumab bei Patienten mit refraktärem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Bereitstellung zur Unterzeichnung und Datierung der Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Kann nach Einschätzung des Prüfarztes das Studienprotokoll einhalten.
4. Der Patient muss seine Bereitschaft erklären, sich vor und nach der Behandlung Biopsien zu unterziehen. Nach Einschätzung des Untersuchers sollten die geplanten Biopsien den Patienten keinem wesentlich erhöhten Komplikationsrisiko aussetzen.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder eins.
6. Histologisch bestätigtes inoperables metastasiertes kolorektales Adenokarzinom.

7. Progression bei mindestens zwei vorherigen Therapielinien für inoperables metastasiertes kolorektales Adenokarzinom.

   o Die vorherige Gabe von Bevacizumab hat keinen Einfluss auf den Studieneinschluss.

8. Messbare Krankheit gemäß RECIST v1.1. Beachten Sie, dass Läsionen, die biopsiert werden sollen, keine Zielläsionen sein sollten.

9. Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Laborergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten wurden:

   • WBC ≥ 2,5 und ≤ 15,0 × 109/l
   • ANC ≥ 1,5 × 109/l
   • Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l
   • Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion in der Vorwoche
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit können einen Bilirubinwert von ≤ 3,0 × ULN haben
   • INR und PTT ≤ 1,5 × ULN; Amylase und Lipase ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 3 × ULN mit folgenden Ausnahmen:

     • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5 × ULN
     • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 × ULN
   • Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min
10. Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder Anwendung von Verhütungsmethoden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für mindestens 180 Tage nach der letzten Studienbehandlung führen. Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (Entfernung der Eierstöcke und/ oder Gebärmutter). Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die beidseitige Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupferspiralen. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
11. Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie nachstehend definiert: Bei Partnerinnen im gebärfähigen Alter oder schwangeren Partnerinnen müssen Männer während der Schwangerschaft abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden Behandlungszeitraum und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

1. Krebsbedingte Ausschlusskriterien:

• Patienten mit bekanntem MSI-High-Status oder unbekanntem MSI-Status sind nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet.
• Patienten mit BRAF-V600E-Mutationen sind für die Studie nicht geeignet.

• Chirurgischer Eingriff (chirurgische Resektion, Wundrevision oder andere größere Operation) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 60 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie. Kleiner chirurgischer Eingriff innerhalb von 7 Tagen (einschließlich Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts) von Studienzyklus 1, Tag 1.

  1. Studienbezogene Biopsien gelten im Rahmen der Ausschlusskriterien NICHT als chirurgische Eingriffe

• Unbehandelte ZNS-Metastasen. Die Behandlung von Hirnmetastasen, entweder durch chirurgische oder Bestrahlungstechniken, muss mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen sein.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat oder einer zugelassenen Therapie innerhalb von 21 Tagen (Zyklus 1 Tag 1).
• Andere Malignome als CRC innerhalb von 3 Jahren vor Zyklus 1 Tag 1, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. erwartetes 5-Jahres-Gesamtüberleben > 90 %), die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Karzinom). in situ des Gebärmutterhalses, Basal- oder Plattenepithelkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt, duktales Karzinom in situ, chirurgisch mit kurativer Absicht behandelt).
• Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor Studienzyklus 1 Tag 1 und/oder Fortbestehen strahlenbedingter Nebenwirkungen. In der Studie ist jedoch eine palliative Strahlentherapie (sofern sie keine Zielläsionen betrifft) zulässig.
• Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation wegen einer anderen bösartigen Erkrankung in der Vergangenheit.
• Kompression des Rückenmarks, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde.
• Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert.

• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die während des Screenings narkotische Schmerzmittel benötigen, sollten vor Tag 1 von Zyklus 1 ein stabiles Dosierungsschema erhalten.

  2. Ausschlusskriterien in Bezug auf die Studienmedikation:

• Aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach Aufnahme in die Studie) Anwendung von Acetylsalicylsäure (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag) oder aktuelle oder kürzliche (innerhalb von 10 Tagen nach der ersten Dosis von Bevacizumab) Anwendung von therapeutischen oralen oder parenterale Antikoagulanzien oder Thrombolytika für therapeutische Zwecke. Hinweis: Die Anwendung von oralen oder parenteralen Antikoagulanzien in voller Dosis ist zulässig, solange die INR oder aPTT innerhalb der therapeutischen Grenzen liegt (gemäß dem medizinischen Standard der aufnehmenden Einrichtung) und der Patient mindestens eine stabile Dosis von Antikoagulanzien erhalten hat 2 Wochen zum Zeitpunkt von Zyklus 1 Tag 1. Die prophylaktische Anwendung von Antikoagulanzien ist erlaubt.
• Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
• Bekannte Überempfindlichkeit oder Allergie gegen Biopharmazeutika, die in Eierstockzellen des chinesischen Hamsters hergestellt werden, gegen Bestandteile von Binimetinib-, Pembrolizumab- oder Bevacizumab-Formulierungen oder gegen Prämedikationen.
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder MAPK-Signalweg-Inhibitoren (z. B. BRAF-, MEK-, ERK-Inhibitoren).

• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie.

  3. Ausschlusskriterien aufgrund von Autoimmunerkrankungen:

• Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, vaskuläre Thrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis.
• Geschichte einer nicht infektiösen Pneumonitis, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis hat.

• Hat eine Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung mit krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten erfordert hat. Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin, physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.

  4. Ausschlusskriterien nach Organfunktion oder Anamnese:

• Vorgeschichte klinisch signifikanter Herz- oder Lungenfunktionsstörungen, einschließlich der folgenden:

  1. Unzureichend kontrollierte Hypertonie (d. h. systolischer Blutdruck > 140 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg, behandelt oder unbehandelt).
  2. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments im Zyklus.
  3. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.
  4. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, idiopathischer Pneumonitis, Nachweis einer aktiven Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans oder nicht infektiöser Pneumonitis, die Steroide erfordert.
• Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder kürzlich aufgetretene arterielle Thrombose) innerhalb von 6 Monaten nach Zyklus 1, Tag 1.
• Vorgeschichte von Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1.
• Schwere nicht heilende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch.
• Anamnese einer Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation innerhalb von 6 Monaten vor Zyklus 1 Tag 1.
• Hämoptyse in der Anamnese (≥ ein Teelöffel hellrotes Blut pro Episode) oder andere schwere Blutungen oder ein Blutungsrisiko (gastrointestinale Blutungen in der Anamnese, Magen-Darm-Geschwüre usw.). INR > 1,5 und aPTT > 1,5 × ULN innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1 Tag 1. Anamnese oder Hinweise auf ererbte Blutungsdiathese oder signifikante Koagulopathie mit Blutungsrisiko.
• Lebenserwartung < 12 Wochen.
• Jede frühere venöse Thromboembolie ≥ Grad 3.
• Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinteststreifen ≥ 2+ oder 24 Stunden. Proteinurie > 1,0 g.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unter der institutionellen Untergrenze des Normalwerts.
• Unkontrollierte schwere medizinische oder psychiatrische Erkrankung.

• Schwanger oder stillend oder beabsichtigt, während der Studie schwanger zu werden. Frauen, die nicht postmenopausal sind (≥ 12 ununterbrochene Monate mit Amenorrhoe ohne identifizierte andere Ursache als die Menopause) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 14 Tagen vor Tag 1 von Zyklus 1 einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.

  5. Okulare Ausschlusskriterien:

• Anamnese oder Nachweis einer Netzhautpathologie bei ophthalmologischer Untersuchung, die als Risikofaktor für eine neurosensorische Netzhautablösung/zentrale seröse Chorioretinopathie, einen Netzhautvenenverschluss oder eine neovaskuläre Makuladegeneration angesehen wird.

• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie die folgenden Risikofaktoren für einen retinalen Venenverschluss aufweisen: Unkontrolliertes Glaukom mit Augeninnendruck ≥ 21 mmHg. Serumcholesterin ≥ Grad 2. Hypertriglyzeridämie ≥ Grad 2. Hyperglykämie (nüchtern) ≥ Grad 2

  6. Ausschlusskriterien aufgrund von Infektionskrankheiten:

• Aktive Infektion, die IV-Antibiotika beim Screening erfordert.
• Patienten mit aktiver Hepatitis B (chronisch oder akut; definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening). Patienten mit einer früheren Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder einer abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als das Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern [Anti-HBc] und das Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Bei diesen Patienten muss vor Zyklus 1, Tag 1, ein HBV-DNA-Test durchgeführt werden.
• Patienten mit aktiver Hepatitis C. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist.
• Bekannte HIV-Infektion.
• Die Influenza-Impfung sollte während der Influenza-Saison erfolgen. Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 von Zyklus 1 oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keinen attenuierten Influenza-Lebendimpfstoff (z. B. FluMist®) erhalten.