Estudio de pembrolizumab, binimetinib y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal refractario

Criterios de inclusión:

1. Disposición para firmar y fechar el formulario de consentimiento.
2. Edad ≥ 18 años.
3. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio, a juicio del investigador.
4. El paciente debe manifestar su voluntad de someterse a biopsias previas y posteriores al tratamiento. Según el criterio del investigador, las biopsias planificadas no deberían exponer al paciente a un riesgo sustancialmente mayor de complicaciones.
5. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o uno.
6. Adenocarcinoma colorrectal metastásico irresecable confirmado histológicamente.

7. Progresión en al menos dos líneas previas de terapia para el adenocarcinoma colorrectal metastásico no resecable.

   o La administración de bevacizumab anteriormente no afecta la inclusión en el estudio.

8. Enfermedad medible, según RECIST v1.1. Tenga en cuenta que las lesiones destinadas a ser biopsiadas no deben ser lesiones diana.

9. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento con el fármaco del estudio:

   • WBC ≥ 2,5 y ≤ 15,0 × 109/L
   • RAN ≥ 1,5 × 109/L
   • Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión en la semana previa
   • Albúmina ≥ 2,5 g/dL
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN); los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida pueden tener una bilirrubina ≤ 3,0 ×LSN
   • INR y PTT ≤ 1,5 × LSN; amilasa y lipasa ≤ 1,5 × LSN

   • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 3 × ULN con las siguientes excepciones:

     • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 ×LSN
     • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: ALP ≤ 5×LSN
   • Depuración de creatinina ≥ 50 ml/min
10. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o uso de métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después del último tratamiento del estudio. Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o o útero). Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
11. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Criterios de exclusión relacionados con el cáncer:

• Los pacientes con un estado de MSI alto conocido o un estado de MSI desconocido no son elegibles para participar en el estudio.
• Los pacientes con mutaciones BRAF V600E no son elegibles para el estudio.

• Procedimiento quirúrgico (resección quirúrgica, revisión de heridas o cualquier otra cirugía mayor) o lesión traumática significativa dentro de los 60 días anteriores a la inscripción, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio. Procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días (incluida la colocación de un dispositivo de acceso vascular) del ciclo 1 del estudio, día 1.

  1. Las biopsias relacionadas con el estudio NO se consideran procedimientos quirúrgicos según los criterios de exclusión.

• Metástasis del SNC no tratadas. El tratamiento de las metástasis cerebrales, ya sea mediante técnicas quirúrgicas o de radiación, debe haberse completado al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Tratamiento con cualquier agente en investigación o terapia aprobada dentro de los 21 días (Ciclo 1 Día 1).
• Neoplasias malignas distintas del CCR dentro de los 3 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. in situ del cuello uterino, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).
• Radioterapia previa dentro de los 14 días anteriores al estudio Ciclo 1 Día 1 y/o persistencia de efectos adversos relacionados con la radiación. Sin embargo, la radioterapia paliativa (siempre y cuando no involucre lesiones específicas) está permitida en el estudio.
• Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido por otra neoplasia maligna en el pasado.
• Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación.
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado. Los pacientes que requieren analgésicos narcóticos durante la selección deben estar en un régimen de dosis estable antes del Día 1 del Ciclo 1.

  2. Criterios de exclusión relacionados con la medicación del estudio:

• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la inscripción en el estudio) de ácido acetilsalicílico (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o uso actual o reciente (dentro de los 10 días posteriores a la primera dosis de bevacizumab) de anticoagulantes parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos. Nota: Se permite el uso de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales siempre que el INR o el TTPa estén dentro de los límites terapéuticos (de acuerdo con el estándar médico de la institución de inscripción) y el paciente haya recibido una dosis estable de anticoagulantes durante al menos 2 semanas en el momento del Ciclo 1 Día 1. Se permite el uso profiláctico de anticoagulantes.
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en las células de ovario de hámster chino, cualquier componente de las formulaciones de binimetinib, pembrolizumab o bevacizumab o cualquier premedicación.
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 o inhibidores de la vía MAPK (p. ej., inhibidores de BRAF, MEK, ERK).

• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la aleatorización.

  3. Criterios de exclusión basados ​​en condiciones autoinmunes:

• Antecedentes de enfermedad autoinmune que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Historia de neumonitis no infecciosa que requirió esteroides o tiene neumonitis actual.

• Tiene una enfermedad autoinmune que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores. La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina, terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

  4. Criterios de exclusión basados ​​en función de órganos o historial médico:

• Antecedentes de disfunción cardíaca o pulmonar clínicamente significativa, incluidos los siguientes:

  1. Hipertensión controlada inadecuadamente (que se define como presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o presión arterial diastólica > 90 mmHg tratada o no tratada).
  2. Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio en el Ciclo.
  3. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
  4. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática, evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax o neumonitis no infecciosa que requiere esteroides.
• Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses del Ciclo 1, Día 1.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores al día 1 del ciclo 1.
• Herida grave que no cicatriza, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Antecedentes de fístula abdominal o perforación gastrointestinal dentro de los 6 meses anteriores al Día 1 del Ciclo 1.
• Antecedentes de hemoptisis (≥una cucharadita de sangre roja brillante por episodio), o cualquier otra hemorragia grave o con riesgo de sangrado (antecedentes gastrointestinales de hemorragias, úlceras gastrointestinales, etc.). INR > 1,5 y aPTT > 1,5 × LSN en los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Antecedentes o evidencia de diátesis hemorrágica hereditaria o coagulopatía significativa con riesgo de hemorragia.
• Esperanza de vida de < 12 semanas.
• Cualquier tromboembolismo venoso previo ≥ Grado 3.
• Proteinuria en la selección demostrada por tira reactiva de orina ≥ 2+ o 24 horas. proteinuria > 1,0 g.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) por debajo del límite inferior normal institucional.
• Enfermedad médica o psiquiátrica grave no controlada.

• Embarazada o en período de lactancia, o con la intención de quedar embarazada durante el estudio. Las mujeres que no son posmenopáusicas (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) o estériles quirúrgicamente deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1.

  5. Criterios de exclusión ocular:

• Antecedentes o evidencia de patología retiniana en el examen oftalmológico que se considere un factor de riesgo de desprendimiento de retina neurosensorial/coriorretinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular.

• Los pacientes serán excluidos si tienen los siguientes factores de riesgo para la oclusión de la vena retiniana: Glaucoma no controlado con presión intraocular ≥21 mmHg. Colesterol sérico ≥ Grado 2. Hipertrigliceridemia ≥ Grado 2. Hiperglucemia (en ayunas) ≥ Grado 2

  6. Criterios de exclusión basados ​​en enfermedades infecciosas:

• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos en la selección.
• Pacientes con hepatitis B activa (crónica o aguda; definida como tener una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] en la selección). Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por el VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles. La prueba de ADN del VHB debe realizarse en estos pacientes antes del Día 1 del Ciclo 1.
• Pacientes con hepatitis C activa. Los pacientes positivos para el anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
• Infección por VIH conocida.
• La vacunación contra la influenza debe administrarse durante la temporada de influenza. Los pacientes no deben recibir la vacuna viva atenuada contra la influenza (p. ej., FluMist®) dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del ciclo 1 o en cualquier momento durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.