Étude sur le pembrolizumab, le binimetinib et le bevacizumab chez des patients atteints d'un cancer colorectal réfractaire

Critère d'intégration:

1. Disposition de signer et de dater le formulaire de consentement.
2. Âge ≥ 18 ans.
3. Capable de se conformer au protocole de l'étude, au jugement de l'investigateur.
4. Le patient doit déclarer sa volonté de subir des biopsies avant et après le traitement. Selon le jugement de l'investigateur, les biopsies prévues ne doivent pas exposer le patient à un risque de complications substantiellement accru.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou un.
6. Adénocarcinome colorectal métastatique non résécable confirmé histologiquement.

7. Progression sur au moins deux lignes de traitement antérieures pour un adénocarcinome colorectal métastatique non résécable.

   o L'administration de bevacizumab n'a pas eu d'impact sur l'inclusion dans l'étude.

8. Maladie mesurable, selon RECIST v1.1. Notez que les lésions destinées à être biopsiées ne doivent pas être des lésions cibles.

9. Fonction hématologique et des organes cibles adéquate, définie par les résultats de laboratoire suivants obtenus dans les 14 jours précédant la première dose du traitement médicamenteux à l'étude :

   • GB ≥ 2,5 et ≤ 15,0 × 109/L
   • NAN ≥ 1,5 × 109/L
   • Numération plaquettaire ≥ 100 × 109/L
   • Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion la semaine précédente
   • Albumine ≥ 2,5 g/dL
   • Bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite supérieure de la normale (LSN) ; les patients atteints de la maladie de Gilbert connue peuvent avoir une bilirubine ≤ 3,0 × LSN
   • INR et PTT ≤ 1,5 × LSN ; amylase et lipase ≤ 1,5 × LSN

   • AST, ALT et phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 × LSN avec les exceptions suivantes :

     • Patients avec métastases hépatiques documentées : AST et/ou ALT ≤ 5 × LSN
     • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : ALP ≤ 5 × LSN
   • Clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min
10. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utilisation de méthodes contraceptives entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après le dernier traitement à l'étude. Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est post-ménarchée, n'a pas atteint un état post-ménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause), et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou ou utérus). Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins au cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
11. Pour les hommes : accord de s'abstenir (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini ci-dessous : Avec des partenaires féminines en âge de procréer ou des partenaires féminines enceintes, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et pendant au moins 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critère d'exclusion:

1. Critères d'exclusion liés au cancer :

• Les patients avec un statut MSI élevé connu ou un statut MSI inconnu ne sont pas éligibles pour participer à l'étude.
• Les patients porteurs de mutations BRAF V600E ne sont pas éligibles pour l'étude.

• Intervention chirurgicale (résection chirurgicale, révision de plaie ou toute autre intervention chirurgicale majeure) ou blessure traumatique importante dans les 60 jours précédant l'inscription, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude. Intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours (y compris la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire) du cycle 1 de l'étude Jour 1.

  1. Les biopsies liées à l'étude ne sont PAS considérées comme des interventions chirurgicales selon les critères d'exclusion

• Métastases du SNC non traitées. Le traitement des métastases cérébrales, par des techniques chirurgicales ou radiologiques, doit avoir été terminé au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude.
• Traitement avec tout agent expérimental ou thérapie approuvée dans les 21 jours (Cycle 1 Jour 1).
• Tumeurs malignes autres que le CCR dans les 3 ans précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, survie globale à 5 ans attendue > 90 %) traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome traité de manière adéquate in situ du col de l'utérus, cancer cutané basocellulaire ou épidermoïde, cancer localisé de la prostate traité chirurgicalement à visée curative, carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative).
• Radiothérapie antérieure dans les 14 jours précédant l'étude Cycle 1 Jour 1 et / ou persistance des effets indésirables liés aux rayonnements. Cependant, la radiothérapie palliative (tant qu'elle n'implique pas de lésions cibles) est autorisée dans l'étude.
• Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d'organe solide pour une autre tumeur maligne dans le passé.
• Compression médullaire non définitivement traitée par chirurgie et/ou radiothérapie.
• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes.

• Douleur liée à la tumeur non contrôlée. Les patients qui ont besoin d'analgésiques narcotiques pendant le dépistage doivent suivre un schéma posologique stable avant le cycle 1 jour 1.

  2. Critères d'exclusion liés au médicament à l'étude :

• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'acide acétylsalicylique (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour) ou utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant la première dose de bevacizumab) d'agents thérapeutiques oraux ou anticoagulants parentéraux ou agents thrombolytiques à visée thérapeutique. Remarque : L'utilisation d'anticoagulants oraux ou parentéraux à dose complète est autorisée tant que l'INR ou l'aPTT se situe dans les limites thérapeutiques (selon la norme médicale de l'établissement d'inscription) et que le patient a reçu une dose stable d'anticoagulants pendant au moins 2 semaines au moment du Cycle 1 Jour 1. L'utilisation prophylactique d'anticoagulants est autorisée.
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois, à tout composant des formulations de binimetinib, pembrolizumab ou bevacizumab ou à toute prémédication.
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 ou inhibiteurs de la voie MAPK (par exemple, inhibiteurs de BRAF, MEK, ERK).

• A reçu un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la randomisation.

  3. Critères d'exclusion basés sur des conditions auto-immunes :

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite.
• Antécédents de pneumonite non infectieuse nécessitant des stéroïdes ou ayant une pneumonite en cours.

• A une maladie auto-immune qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs. La thérapie de remplacement (p. ex., thyroxine, insuline, corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.

  4. Critères d'exclusion basés sur la fonction d'organe ou les antécédents médicaux :

• Antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou pulmonaire cliniquement significatif, notamment :

  1. Hypertension insuffisamment contrôlée (c'est-à-dire une pression artérielle systolique > 140 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique > 90 mmHg traitée ou non traitée).
  2. Antécédents d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude dans Cycle.
  3. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
  4. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (p.
• Maladie vasculaire importante (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle récente) dans les 6 mois suivant le cycle 1 jour 1.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le cycle 1 jour 1.
• Plaie grave ne cicatrisant pas, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
• Antécédents de fistule abdominale ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant le Cycle 1 Jour 1.
• Antécédents d'hémoptysie (≥une cuillère à café de sang rouge vif par épisode), ou de toute autre hémorragie grave ou à risque de saignement (antécédents gastro-intestinaux de saignements, ulcères gastro-intestinaux, etc.). INR> 1,5 et aPTT> 1,5 × LSN dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1. Antécédents ou signes de diathèse hémorragique héréditaire ou de coagulopathie importante à risque de saignement.
• Espérance de vie < 12 semaines.
• Toute thromboembolie veineuse antérieure ≥ Grade 3.
• Protéinurie au dépistage démontrée par bandelette urinaire ≥ 2+ ou 24 heures. protéinurie > 1,0 g.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la limite inférieure institutionnelle de la normale.
• Maladie médicale ou psychiatrique grave non maîtrisée.

• Enceinte ou allaitante, ou ayant l'intention de devenir enceinte pendant l'étude. Les femmes qui ne sont pas post-ménopausées (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) ou chirurgicalement stériles doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le Cycle 1 Jour 1.

  5. Critères d'exclusion oculaire :

• Antécédents ou preuves de pathologie rétinienne à l'examen ophtalmologique qui est considérée comme un facteur de risque de décollement neurosensoriel de la rétine/choriorétinopathie séreuse centrale, d'occlusion veineuse rétinienne ou de dégénérescence maculaire néovasculaire.

• Les patients seront exclus s'ils présentent les facteurs de risque suivants d'occlusion veineuse rétinienne : glaucome non contrôlé avec pression intraoculaire ≥ 21 mmHg. Cholestérol sérique ≥ Grade 2. Hypertriglycéridémie ≥ Grade 2. Hyperglycémie (à jeun) ≥ Grade 2

  6. Critères d'exclusion basés sur les maladies infectieuses :

• Infection active nécessitant des antibiotiques IV lors du dépistage.
• Patients atteints d'hépatite B active (chronique ou aiguë ; définie comme ayant un test positif à l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage). Les patients ayant déjà eu une infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B [anti-HBc] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles. Le test ADN VHB doit être effectué chez ces patients avant le Cycle 1 Jour 1.
• Patients atteints d'hépatite C active. Les patients positifs pour les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l'ARN du VHC.
• Infection à VIH connue.
• La vaccination antigrippale doit être administrée pendant la saison grippale. Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1 ou à tout moment pendant l'étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.