Estudo de Pembrolizumabe, Binimetinibe e Bevacizumabe em Pacientes com Câncer Colorretal Refratário

Critério de inclusão:

1. Disposição para assinar e datar o formulário de consentimento.
2. Idade ≥ 18 anos.
3. Capaz de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador.
4. O paciente deve declarar vontade de se submeter a biópsias pré e pós-tratamento. De acordo com o julgamento do investigador, as biópsias planejadas não devem expor o paciente a um risco substancialmente aumentado de complicações.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou um.
6. Adenocarcinoma colorretal metastático irressecável confirmado histologicamente.

7. Progressão em pelo menos duas linhas anteriores de terapia para adenocarcinoma colorretal metastático irressecável.

   o A administração prévia de bevacizumabe não afeta a inclusão no estudo.

8. Doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1. Observe que as lesões destinadas a serem biopsiadas não devem ser lesões-alvo.

9. Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento medicamentoso do estudo:

   • WBC ≥ 2,5 e ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Contagem de plaquetas ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão na semana anterior
   • Albumina ≥ 2,5 g/dL
   • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x o limite superior da normalidade (LSN); pacientes com doença de Gilbert conhecida podem ter bilirrubina ≤ 3,0 × LSN
   • INR e PTT ≤ 1,5 × LSN; amilase e lipase ≤ 1,5 × LSN

   • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3 × LSN com as seguintes exceções:

     • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 × LSN
     • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 × LSN
   • Depuração de creatinina ≥ 50 mL/min
10. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou uso de métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após o último tratamento do estudo. Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou ou útero). Exemplos de métodos contraceptivos com uma taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral, esterilização masculina, contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
11. Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a última dose do tratamento do estudo. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critério de exclusão:

1. Critérios de exclusão relacionados ao câncer:

• Pacientes com status MSI alto conhecido ou status MSI desconhecido não são elegíveis para entrada no estudo.
• Pacientes com mutações BRAF V600E não são elegíveis para o estudo.

• Procedimento cirúrgico (ressecção cirúrgica, revisão de ferida ou qualquer outra cirurgia importante) ou lesão traumática significativa dentro de 60 dias antes da inscrição, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo. Pequeno procedimento cirúrgico dentro de 7 dias (incluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular) do estudo Ciclo 1 Dia 1.

  1. As biópsias relacionadas ao estudo NÃO são consideradas procedimentos cirúrgicos de acordo com os critérios de exclusão

• Metástases do SNC não tratadas. O tratamento de metástases cerebrais, seja por técnicas cirúrgicas ou de radiação, deve ter sido concluído pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• Tratamento com qualquer agente experimental ou terapia aprovada em 21 dias (Ciclo 1 Dia 1).
• Malignidades diferentes do CRC dentro de 3 anos antes do Ciclo 1 Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, sobrevida global esperada de 5 anos > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma tratado adequadamente in situ do colo do útero, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa).
• Radioterapia prévia dentro de 14 dias antes do estudo Ciclo 1 Dia 1 e/ou persistência de efeitos adversos relacionados à radiação. No entanto, a radioterapia paliativa (desde que não envolva lesões-alvo) é permitida no estudo.
• Transplante de medula óssea alogênico anterior ou transplante de órgão sólido para outra malignidade no passado.
• Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radioterapia.
• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes.

• Dor descontrolada relacionada ao tumor. Os pacientes que necessitam de analgésicos narcóticos durante a triagem devem estar em um regime de dose estável antes do Dia 1 do Ciclo 1.

  2. Critérios de exclusão relacionados à medicação do estudo:

• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de ácido acetilsalicílico (> 325 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia) ou uso atual ou recente (dentro de 10 dias da primeira dose de bevacizumabe) de terapia oral ou anticoagulantes parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos. Nota: O uso de anticoagulantes orais ou parenterais em dose plena é permitido desde que o INR ou aPTT esteja dentro dos limites terapêuticos (de acordo com o padrão médico da instituição de inscrição) e o paciente esteja em dose estável de anticoagulantes por pelo menos 2 semanas no momento do Ciclo 1 Dia 1. O uso profilático de anticoagulantes é permitido.
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês, quaisquer componentes de formulações de Binimetinibe, Pembrolizumabe ou bevacizumabe ou qualquer pré-medicação.
• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 ou inibidores da via MAPK (por exemplo, inibidores BRAF, MEK, ERK).

• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à randomização.

  3. Critérios de exclusão com base em condições autoimunes:

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite.
• História de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides ou tem pneumonia atual.

• Tem uma doença autoimune que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras. A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina, terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

  4. Critérios de exclusão com base na função do órgão ou histórico médico:

• História de disfunção cardíaca ou pulmonar clinicamente significativa, incluindo o seguinte:

  1. Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica > 140 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 90 mmHg tratada ou não).
  2. Histórico de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo no Cycle.
  3. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
  4. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.
• Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial recente) dentro de 6 meses do Ciclo 1 Dia 1.
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1.
• Ferida grave que não cicatriza, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• História de fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal dentro de 6 meses antes do Ciclo 1 Dia 1.
• História de hemoptise (≥uma colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio), ou qualquer outra hemorragia grave ou com risco de sangramento (história gastrointestinal de sangramentos, úlceras gastrointestinais, etc.). INR> 1,5 e aPTT > 1,5 × LSN dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1. História ou evidência de diátese hemorrágica hereditária ou coagulopatia significativa com risco de sangramento.
• Expectativa de vida < 12 semanas.
• Qualquer tromboembolismo venoso prévio ≥ Grau 3.
• Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por tira reagente de urina ≥ 2+ ou 24 horas. proteinúria > 1,0 g.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) abaixo do limite inferior institucional da normalidade.
• Doença médica ou psiquiátrica grave descontrolada.

• Grávida ou lactante, ou com intenção de engravidar durante o estudo. As mulheres que não estão na pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) ou cirurgicamente estéreis devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do Ciclo 1 Dia 1.

  5. Critérios de exclusão ocular:

• História ou evidência de patologia retiniana no exame oftalmológico que é considerada um fator de risco para descolamento neurossensorial da retina/coriorretinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana ou degeneração macular neovascular.

• Os pacientes serão excluídos se apresentarem os seguintes fatores de risco para oclusão da veia retiniana: Glaucoma não controlado com pressão intraocular ≥21 mmHg. Colesterol sérico ≥ Grau 2. Hipertrigliceridemia ≥ Grau 2. Hiperglicemia (jejum) ≥ Grau 2

  6. Critérios de exclusão baseados em doenças infecciosas:

• Infecção ativa requerendo antibióticos IV na triagem.
• Pacientes com hepatite B ativa (crônica ou aguda; definida como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem). Pacientes com infecção anterior pelo vírus da hepatite B (HBV) ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. O teste de DNA do VHB deve ser realizado nesses pacientes antes do Ciclo 1, Dia 1.
• Pacientes com hepatite C ativa. Os pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase (PCR) for negativa para RNA do HCV.
• Infecção por HIV conhecida.
• A vacinação contra influenza deve ser dada durante a temporada de influenza. Os pacientes não devem receber vacina viva atenuada contra influenza (por exemplo, FluMist®) dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 ou a qualquer momento durante o estudo e por pelo menos 5 meses após a última dose do medicamento do estudo.