Studie van pembrolizumab, binimetinib en bevacizumab bij patiënten met refractaire colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Bepaling om het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar.
3. In staat zijn om te voldoen aan het onderzoeksprotocol, naar het oordeel van de onderzoeker.
4. De patiënt moet bereid zijn biopsieën voor en na de behandeling te ondergaan. Volgens het oordeel van de onderzoeker mogen de geplande biopsieën de patiënt niet blootstellen aan een substantieel verhoogd risico op complicaties.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of één.
6. Histologisch bevestigd inoperabel gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom.

7. Progressie op ten minste twee eerdere therapielijnen voor inoperabel gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom.

   o Toediening van bevacizumab heeft voorheen geen invloed op studie-inclusie.

8. Meetbare ziekte, volgens RECIST v1.1. Merk op dat laesies die bedoeld zijn voor biopsie, geen doellaesies mogen zijn.

9. Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumresultaten verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksgeneesmiddelbehandeling:

   • WBC ≥ 2,5 en ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobine ≥ 9 g/dL zonder transfusie in de voorgaande week
   • Albumine ≥ 2,5 g/dL
   • Serumbilirubine ≤ 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN); patiënten met bekende ziekte van Gilbert kunnen een bilirubine ≤ 3,0 ×ULN hebben
   • INR en PTT ≤ 1,5 × ULN; amylase en lipase ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN met de volgende uitzonderingen:

     • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en/of ALAT ≤ 5 ×ULN
     • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5×ULN
   • Creatinineklaring ≥ 50 ml/min
10. Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of gebruik van anticonceptiemethoden die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste onderzoeksbehandeling. Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of of baarmoeder). Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
11. Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemaatregelen te gebruiken en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: Met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden of zwangere vrouwelijke partners moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 180 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Mannen moeten in diezelfde periode afzien van het doneren van sperma. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

1. Kankergerelateerde uitsluitingscriteria:

• Patiënten met een bekende MSI-hoge status of onbekende MSI-status komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.
• Patiënten met BRAF V600E-mutaties komen niet in aanmerking voor de studie.

• Chirurgische ingreep (chirurgische resectie, wondrevisie of andere grote operatie) of significant traumatisch letsel binnen 60 dagen voorafgaand aan inschrijving, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep in de loop van het onderzoek. Kleine chirurgische ingreep binnen 7 dagen (inclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang) van studiecyclus 1 Dag 1.

  1. Studiegerelateerde biopsieën worden volgens de uitsluitingscriteria NIET als chirurgische ingrepen beschouwd

• Onbehandelde CZS-metastasen. De behandeling van hersenmetastasen, hetzij door chirurgische of bestralingstechnieken, moet ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling zijn voltooid.
• Behandeling met een onderzoeksmiddel of goedgekeurde therapie binnen 21 dagen (cyclus 1 dag 1).
• Andere maligniteiten dan CRC binnen 3 jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1, met uitzondering van die met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. verwachte 5-jaars totale overleving > 90%) behandeld met verwachte curatieve uitkomst (zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix, basaal- of plaveiselcelkanker, gelokaliseerde prostaatkanker chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling, ductaal carcinoom in situ chirurgisch behandeld met curatieve bedoeling).
• Eerdere bestralingstherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan studiecyclus 1 Dag 1 en/of aanhoudende stralingsgerelateerde bijwerkingen. Palliatieve bestralingstherapie (zolang het geen doellaesies betreft) is echter toegestaan ​​in het onderzoek.
• Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie voor een andere maligniteit in het verleden.
• Compressie van het ruggenmerg niet definitief behandeld met chirurgie en/of bestraling.
• Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen.

• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn. Patiënten die tijdens de screening narcotische pijnstillers nodig hebben, moeten vóór dag 1 van cyclus 1 op een stabiel doseringsregime staan.

  2. Uitsluitingscriteria met betrekking tot studiemedicatie:

• Huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na inschrijving in het onderzoek) gebruik van acetylsalicylzuur (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag) of huidig ​​of recent (binnen 10 dagen na de eerste dosis bevacizumab) gebruik van therapeutische orale of parenterale anticoagulantia of trombolytica voor therapeutische doeleinden. Opmerking: Het gebruik van volledige dosis orale of parenterale anticoagulantia is toegestaan ​​zolang de INR of aPTT binnen de therapeutische limieten blijft (volgens de medische standaard van de inschrijvende instelling) en de patiënt een stabiele dosis anticoagulantia gebruikt gedurende ten minste 2 weken ten tijde van Cyclus 1 Dag 1. Profylactisch gebruik van antistollingsmiddelen is toegestaan.
• Geschiedenis van ernstige allergische, anafylactische of andere overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten.
• Bekende overgevoeligheid of allergie voor biofarmaceutica geproduceerd in eierstokcellen van Chinese hamsters, componenten van binimetinib-, pembrolizumab- of bevacizumab-formuleringen of premedicatie.
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, anti-PD-1-, anti-PD L1-, anti-PD-L2- of MAPK-routeremmers (bijv. BRAF-, MEK-, ERK-remmers).

• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie.

  3. Uitsluitingscriteria op basis van auto-immuunziekten:

• Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
• Geschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis heeft.

• Heeft een auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar een systemische behandeling nodig was met behulp van ziekteveranderende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva. Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline, fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

  4. Uitsluitingscriteria op basis van orgaanfunctie of medische voorgeschiedenis:

• Geschiedenis van klinisch significante cardiale of pulmonaire disfunctie, waaronder de volgende:

  1. Onvoldoende gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk > 140 mmHg en/of diastolische bloeddruk > 90 mmHg, behandeld of onbehandeld).
  2. Voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel in Cyclus.
  3. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.
  4. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, idiopathische pneumonitis, bewijs van actieve pneumonitis bij screening CT-thoraxscan of niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn.
• Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of recente arteriële trombose) binnen 6 maanden na cyclus 1 dag 1.
• Voorgeschiedenis van beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Ernstige niet-genezende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk.
• Geschiedenis van abdominale fistel of gastro-intestinale perforatie binnen 6 maanden voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1.
• Voorgeschiedenis van bloedspuwing (≥ één theelepel helderrood bloed per episode), of enige andere ernstige bloeding of risico op bloedingen (gastro-intestinale voorgeschiedenis van bloedingen, gastro-intestinale zweren, enz.). INR> 1,5 en aPTT > 1,5 × ULN binnen 7 dagen voorafgaand aan cyclus 1 Dag 1. Voorgeschiedenis of bewijs van erfelijke bloedingsdiathese of significante coagulopathie met risico op bloeding.
• Levensverwachting < 12 weken.
• Elke eerdere veneuze trombo-embolie ≥ Graad 3.
• Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door urinepeilstok ≥ 2+ of 24 uur. proteïnurie > 1,0 g.
• Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) onder de institutionele ondergrens van normaal.
• Ongecontroleerde ernstige medische of psychiatrische ziekte.

• Zwanger of borstvoeding gevend, of van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek. Vrouwen die niet postmenopauzaal zijn (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) of chirurgisch steriel zijn, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.

  5. Oculaire uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis of bewijs van netvliespathologie bij oogheelkundig onderzoek dat wordt beschouwd als een risicofactor voor neurosensorische netvliesloslating/centrale sereuze chorioretinopathie, occlusie van de netvliesader of neovasculaire maculaire degeneratie.

• Patiënten worden uitgesloten als ze de volgende risicofactoren hebben voor occlusie van de retinale vene: Ongecontroleerd glaucoom met intraoculaire druk ≥21 mmHg. Serumcholesterol ≥ Graad 2. Hypertriglyceridemie ≥ Graad 2. Hyperglykemie (nuchter) ≥ Graad 2

  6. Uitsluitingscriteria op basis van infectieziekten:

• Actieve infectie waarvoor IV-antibiotica nodig zijn bij screening.
• Patiënten met actieve hepatitis B (chronisch of acuut; gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test bij screening). Patiënten met een eerdere infectie met het hepatitis B-virus (HBV) of een herstelde HBV-infectie (gedefinieerd als de aanwezigheid van hepatitis B-kernantilichaam [anti-HBc] en afwezigheid van HBsAg) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór dag 1 van cyclus 1 een HBV-DNA-test worden uitgevoerd.
• Patiënten met actieve hepatitis C. Patiënten die positief zijn voor antilichamen tegen het hepatitis C-virus (HCV) komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactie (PCR) negatief is voor HCV-RNA.
• Bekende hiv-infectie.
• Influenzavaccinatie moet worden gegeven tijdens het griepseizoen. Patiënten mogen geen levend, verzwakt griepvaccin (bijv. FluMist®) krijgen binnen 4 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1 of op enig moment tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 5 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.