Badanie pembrolizumabu, binimetynibu i bewacyzumabu u pacjentów z opornym na leczenie rakiem jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Zapewnienie podpisania i opatrzenia datą formularza zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat.
3. Zdolność do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza.
4. Pacjent musi zgłosić chęć poddania się biopsji przed i po zabiegu. W ocenie badacza planowane biopsje nie powinny narażać chorego na istotnie zwiększone ryzyko powikłań.
5. Status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub jeden.
6. Histologicznie potwierdzony nieoperacyjny gruczolakorak jelita grubego z przerzutami.

7. Progresja na co najmniej dwóch wcześniejszych liniach leczenia nieoperacyjnego gruczolakoraka jelita grubego z przerzutami.

   o Wcześniejsze podanie bewacyzumabu nie wpływa na włączenie do badania.

8. Mierzalna choroba, zgodnie z RECIST v1.1. Należy pamiętać, że zmiany, które mają być poddane biopsji, nie powinny być zmianami docelowymi.

9. Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, zdefiniowana na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku:

   • WBC ≥ 2,5 i ≤ 15,0 × 109/l
   • ANC ≥ 1,5 × 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l
   • Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji w poprzednim tygodniu
   • Albumina ≥ 2,5 g/dl
   • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN); pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta mogą mieć stężenie bilirubiny ≤ 3,0 × GGN
   • INR i PTT ≤ 1,5 × GGN; amylaza i lipaza ≤ 1,5 × GGN

   • AspAT, ALT i fosfataza zasadowa (ALP) ≤ 3 × GGN z następującymi wyjątkami:

     • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AST i/lub ALT ≤ 5 × GGN
     • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5×GGN
   • Klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
10. Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji, które skutkują wskaźnikiem niepowodzeń < 1% rocznie w okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po ostatnim leczeniu w ramach badania. Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (≥ 12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub lub macicy). Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
11. Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerek mogących zajść w ciążę lub partnerek w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub używać prezerwatywy podczas okresie leczenia i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wyłączenia:

1. Kryteria wykluczające związane z chorobą nowotworową:

• Pacjenci ze znanym wysokim stanem MSI lub nieznanym statusem MSI nie kwalifikują się do udziału w badaniu.
• Pacjenci z mutacjami BRAF V600E nie kwalifikują się do badania.

• Procedura chirurgiczna (resekcja chirurgiczna, rewizja rany lub jakakolwiek inna poważna operacja) lub znaczny uraz urazowy w ciągu 60 dni przed włączeniem lub przewidywanie konieczności poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni (w tym umieszczenie urządzenia do dostępu naczyniowego) badania Cykl 1 Dzień 1.

  1. Biopsje związane z badaniem NIE są uważane za zabiegi chirurgiczne w ramach kryteriów wykluczenia

• Nieleczone przerzuty do OUN. Leczenie przerzutów do mózgu technikami chirurgicznymi lub radioterapią musi być zakończone co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
• Leczenie dowolnym badanym lekiem lub zatwierdzoną terapią w ciągu 21 dni (cykl 1 dzień 1).
• Nowotwory złośliwe inne niż CRC w ciągu 3 lat przed 1. dniem cyklu 1, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. oczekiwany 5-letni całkowity czas przeżycia > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, miejscowego raka gruczołu krokowego leczonego operacyjnie z zamiarem wyleczenia, raka przewodowego in situ leczonego operacyjnie z zamiarem wyleczenia).
• Wcześniejsza radioterapia w ciągu 14 dni przed badaniem Cykl 1 Dzień 1 i/lub utrzymywanie się działań niepożądanych związanych z promieniowaniem. Jednak paliatywna radioterapia (o ile nie obejmuje zmian docelowych) jest dozwolona w badaniu.
• Przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego z powodu innego nowotworu złośliwego w przeszłości.
• Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią.
• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu.

• Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci, którzy wymagają narkotycznych leków przeciwbólowych podczas badania przesiewowego, powinni stosować stały schemat dawkowania przed 1. dniem cyklu 1.

  2. Kryteria wykluczenia związane z badanym lekiem:

• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od włączenia do badania) stosowanie kwasu acetylosalicylowego (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lub obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni od pierwszej dawki bewacyzumabu) stosowanie terapeutycznych doustnych lub pozajelitowe antykoagulanty lub środki trombolityczne do celów terapeutycznych. Uwaga: Stosowanie pełnej dawki antykoagulantów doustnych lub pozajelitowych jest dozwolone, o ile INR lub aPTT mieści się w granicach terapeutycznych (zgodnie ze standardami medycznymi instytucji rekrutującej), a pacjent przyjmuje leki przeciwzakrzepowe w stałej dawce przez co najmniej 2 tygodnie w czasie cyklu 1 Dzień 1. Dozwolone jest profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne.
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego, na jakiekolwiek składniki preparatów binimetynibu, pembrolizumabu lub bewacyzumabu lub na jakąkolwiek premedykację.
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub blokadami immunologicznych punktów kontrolnych, inhibitorami szlaku anty-PD-1, anty-PD L1, anty-PD-L2 lub MAPK (np. inhibitory BRAF, MEK, ERK).

• Ma rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię sterydową lub jakąkolwiek inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed randomizacją.

  3. Kryteria wykluczenia na podstawie chorób autoimmunologicznych:

• Historia chorób autoimmunologicznych, w tym miastenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Historia niezakaźnego zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub ma obecne zapalenie płuc.

• Ma chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat z użyciem środków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina, fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

  4. Kryteria wykluczenia na podstawie czynności narządów lub wywiadu medycznego:

• Klinicznie istotna dysfunkcja serca lub płuc w wywiadzie, w tym:

  1. Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi > 140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi > 90 mmHg, które jest leczone lub nieleczone).
  2. Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku w cyklu.
  3. Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.
  4. Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc, idiopatyczne zapalenie płuc, objawy czynnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej lub niezakaźne zapalenie płuc wymagające stosowania steroidów.
• Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy od 1. dnia cyklu 1.
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1. Dzień 1.
• Poważna niegojąca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Historia przetoki brzusznej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed cyklem 1. Dzień 1.
• Krwioplucie w wywiadzie (≥jedna łyżeczka jaskrawoczerwonej krwi na epizod) lub jakikolwiek inny poważny krwotok lub ryzyko krwawienia (krwawienia z przewodu pokarmowego, wrzody żołądkowo-jelitowe w wywiadzie itp.). INR > 1,5 i aPTT > 1,5 × GGN w ciągu 7 dni przed cyklem 1. Dzień 1. Wywiad lub dowód dziedzicznej skazy krwotocznej lub istotnej koagulopatii z ryzykiem krwawienia.
• Oczekiwana długość życia < 12 tygodni.
• Jakakolwiek wcześniejsza żylna choroba zakrzepowo-zatorowa ≥ stopnia 3.
• Białkomocz podczas badania przesiewowego wykazany przez test paskowy moczu ≥ 2+ lub 24-godzinny. białkomocz > 1,0 g.
• Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej dolnej granicy normy obowiązującej w danej placówce.
• Niekontrolowana poważna choroba medyczna lub psychiatryczna.

• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę podczas badania. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed 1. dniem cyklu 1.

  5. Kryteria wykluczenia ze strony oka:

• Historia lub dowód patologii siatkówki w badaniu okulistycznym, który jest uważany za czynnik ryzyka neurosensorycznego odwarstwienia siatkówki / centralnej surowiczej chorioretinopatii, niedrożności żyły siatkówki lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej.

• Pacjenci zostaną wykluczeni, jeśli występują u nich następujące czynniki ryzyka niedrożności żyły siatkówki: Niekontrolowana jaskra z ciśnieniem wewnątrzgałkowym ≥21 mmHg. Cholesterol w surowicy ≥ stopnia 2. Hipertriglicerydemia ≥ stopnia 2. Hiperglikemia (na czczo) ≥ stopnia 2

  6. Kryteria wykluczenia na podstawie chorób zakaźnych:

• Aktywna infekcja wymagająca podawania antybiotyków dożylnie podczas badania przesiewowego.
• Pacjenci z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym lub ostrym; zdefiniowanym jako posiadający dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego). Kwalifikują się pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc] i brak HBsAg). U tych pacjentów należy wykonać test HBV DNA przed 1. dniem cyklu 1.
• Pacjenci z aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV.
• Znane zakażenie wirusem HIV.
• Szczepienie przeciw grypie powinno odbywać się w sezonie zachorowań na grypę. Pacjenci nie mogą otrzymać żywej, atenuowanej szczepionki przeciw grypie (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed 1. dniem cyklu 1 lub w jakimkolwiek momencie badania i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.