Tutkimus pembrolitsumabista, binimetinibistä ja bevasitsumabista potilailla, joilla on refraktorinen paksusuolen syöpä

Sisällyttämiskriteerit:

1. Suostumuslomakkeen allekirjoitus ja päivämäärä.
2. Ikä ≥ 18 vuotta.
3. Pystyy noudattamaan tutkimuspöytäkirjaa tutkijan harkinnan mukaan.
4. Potilaan tulee ilmoittaa halukkuudestaan ​​tehdä biopsiat ennen hoitoa ja sen jälkeen. Tutkijan arvion mukaan suunnitellut biopsiat eivät saa altistaa potilasta merkittävästi lisääntyneelle komplikaatioriskille.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai yksi.
6. Histologisesti vahvistettu ei-leikkauksellinen metastaattinen kolorektaalinen adenokarsinooma.

7. Eteneminen vähintään kahdella aikaisemmalla hoitolinjalla ei-leikkaukseen kelpaavan metastaattisen kolorektaalisen adenokarsinooman hoitoon.

   o Aiempi bevasitsumabin anto ei vaikuta tutkimukseen osallistumiseen.

8. Mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan. Huomaa, että leesiot, joista on tarkoitus ottaa biopsia, eivät saa olla kohdeleesioita.

9. Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotuloksilla, jotka on saatu 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoannosta:

   • WBC ≥ 2,5 ja ≤ 15,0 × 109/l
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Verihiutaleiden määrä ≥ 100 × 109/l
   • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl ilman verensiirtoa edellisellä viikolla
   • Albumiini ≥ 2,5 g/dl
   • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN); potilailla, joilla on tunnettu Gilbertin tauti, bilirubiini voi olla ≤ 3,0 × ULN
   • INR ja PTT < 1,5 × ULN; amylaasi ja lipaasi ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 3 × ULN seuraavin poikkeuksin:

     • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja/tai ALAT ≤ 5 × ULN
     • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 × ULN
   • Kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min
10. Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai sellaisten ehkäisymenetelmien käyttö, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoitojakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen poisto ja/ tai kohtu). Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on alle 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.
11. Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta siittiöitä, kuten alla on määritelty: Hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten tai raskaana olevien naispuolisten kumppanien kanssa miesten on pysyttävä pidättyväisenä tai käytettävä kondomia hoidon aikana. hoitojakson ajan ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

1. Syöpää koskevat poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on tiedossa korkea MSI-tila tai tuntematon MSI-tila, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.
• Potilaat, joilla on BRAF V600E -mutaatioita, eivät ole kelvollisia tutkimukseen.

• Kirurginen toimenpide (kirurginen resektio, haavan korjaus tai mikä tahansa muu suuri leikkaus) tai merkittävä traumaattinen vamma 60 päivän sisällä ennen ilmoittautumista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana. Pieni kirurginen toimenpide 7 päivän sisällä (mukaan lukien verisuonipääsylaitteen sijoittaminen) tutkimussyklistä 1 Päivä 1.

  1. Tutkimuksiin liittyviä biopsioita EI pidetä kirurgisina toimenpiteinä poissulkemiskriteerien mukaisesti

• Hoitamattomat keskushermoston etäpesäkkeet. Aivometastaasien hoidon joko kirurgisella tai sädetekniikalla on oltava saatu päätökseen vähintään 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista.
• Hoito millä tahansa tutkimusaineella tai hyväksytyllä hoidolla 21 päivän sisällä (sykli 1 päivä 1).
• Muut pahanlaatuiset kasvaimet kuin CRC 3 vuoden sisällä ennen sykliä 1 päivää 1, lukuun ottamatta niitä, joilla on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. odotettu 5 vuoden kokonaiseloonjäämisaika > 90 %), jotka on hoidettu odotetulla parantavalla tuloksella (kuten riittävästi hoidettu syöpä). kohdunkaulan in situ, tyvi- tai levyepiteelisyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella, duktaalinen syöpä in situ, jota hoidetaan kirurgisesti parantavalla tarkoituksella).
• Aiempi sädehoito 14 päivän sisällä ennen tutkimusjaksoa 1 Päivä 1 ja/tai säteilyyn liittyvien haittavaikutusten jatkuminen. Palliatiivinen sädehoito (niin kauan kuin siihen ei liity kohdevaurioita) on kuitenkin sallittu tutkimuksessa.
• Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai kiinteä elinsiirto toisen pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi.
• Selkäytimen kompressiota ei ole lopullisesti hoidettu leikkauksella ja/tai säteilyllä.
• Hallitsematon keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites, jotka vaativat toistuvia tyhjennystoimenpiteitä.

• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu. Potilaiden, jotka tarvitsevat huumausainekipulääkitystä seulonnan aikana, tulee olla vakaalla annostusohjelmalla ennen syklin 1 päivää 1.

  2. Tutkimuslääkitykseen liittyvät poissulkemiskriteerit:

• Nykyinen tai äskettäin (10 päivän sisällä tutkimukseen ilmoittautumisesta) asetyylisalisyylihapon (> 325 mg/vrk), klopidogreelin (> 75 mg/vrk) käyttö tai nykyinen tai äskettäinen (10 päivän sisällä ensimmäisestä bevasitsumabiannoksesta) terapeuttinen oraalinen tai parenteraaliset antikoagulantit tai trombolyyttiset aineet terapeuttiseen tarkoitukseen. Huomautus: Täyden annoksen oraalisten tai parenteraalisten antikoagulanttien käyttö on sallittua niin kauan kuin INR tai aPTT on terapeuttisissa rajoissa (ilmoittautuneen laitoksen lääketieteellisen standardin mukaisesti) ja potilas on saanut vakaan annoksen antikoagulanttia vähintään 2 viikkoa syklin 1 aikana. Päivä 1. Antikoagulanttien profylaktinen käyttö on sallittua.
• Aiemmat vakavat allergiset, anafylaktiset tai muut yliherkkyysreaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille.
• Tunnettu yliherkkyys tai allergia kiinanhamsterin munasarjasoluissa tuotetuille biolääkkeille, jollekin binimetinibi-, pembrolitsumabi- tai bevasitsumabivalmisteen aineosalle tai mille tahansa esilääkkeelle.
• Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, anti-PD-1-, anti-PD L1-, anti-PD-L2- tai MAPK-reitin estäjät (esim. BRAF-, MEK-, ERK-estäjät).

• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista.

  3. Autoimmuunisairauksiin perustuvat poissulkemiskriteerit:

• Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, multippeliskuliittiskleroosi tai glomerulonefriitti.
• Aiempi ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen keuhkotulehdus.

• Hänellä on autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana käyttämällä sairautta modifioivia aineita, kortikosteroideja tai immunosuppressiivisia lääkkeitä. Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini, fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona.

  4. Elinten toimintaan tai sairaushistoriaan perustuvat poissulkemiskriteerit:

• Aiemmin kliinisesti merkittävä sydämen tai keuhkojen toimintahäiriö, mukaan lukien seuraavat:

  1. Riittämättömästi hallinnassa oleva hypertensio (eli systolinen verenpaine > 140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine > 90 mmHg, joka on hoidettu tai hoitamaton).
  2. Aiemmin sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta Cyclessa.
  3. Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.
  4. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkotulehdus, idiopaattinen keuhkotulehdus, merkkejä aktiivisesta keuhkotulehduksesta seulonnassa rintakehän TT-skannauksessa tai ei-tarttuva keuhkotulehdus, joka vaatii steroideja.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. kirurgista korjausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä syklin 1 päivästä 1.
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Vakava ei-paraantuva haava, aktiivinen haava tai hoitamaton luunmurtuma.
• Aiemmin vatsan fisteli tai maha-suolikanavan perforaatio 6 kuukauden aikana ennen sykliä 1 Päivä 1.
• Aiempi hemoptyysi (≥yksi teelusikallinen kirkkaan punaista verta jaksoa kohden) tai mikä tahansa muu vakava verenvuoto tai verenvuotoriski (ruoansulatuskanavan verenvuodot, maha-suolikanavan haavaumat jne.). INR > 1,5 ja aPTT > 1,5 × ULN 7 päivän aikana ennen sykliä 1 Päivä 1. Aiemmat tai todisteet perinnöllisestä verenvuotodiateesista tai merkittävästä koagulopatiasta, jolla on verenvuotoriski.
• Odotettavissa oleva elinikä < 12 viikkoa.
• Mikä tahansa aikaisempi laskimotromboembolia ≥ aste 3.
• Proteinuria seulonnassa virtsan mittatikulla ≥ 2+ tai 24 tuntia. proteinuria > 1,0 g.
• Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alarajan.
• Hallitsematon vakava lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus.

• Raskaana oleva tai imettävä tai aikoo tulla raskaaksi tutkimuksen aikana. Naisilla, jotka eivät ole postmenopausaalisilla (≥ 12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukautisia ilman muuta syytä kuin vaihdevuodet) tai jotka ovat kirurgisesti steriilejä, on saatava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen syklin 1 päivää 1.

  5. Silmän poissulkemiskriteerit:

• Aiempi verkkokalvon patologia tai näyttöä silmälääkärin tutkimuksesta, jota pidetään verkkokalvon neurosensorisen irtautumisen/keskisen seroosin korioretinopatian, verkkokalvon laskimotukoksen tai neovaskulaarisen silmänpohjan rappeuman riskitekijänä.

• Potilaat suljetaan pois, jos heillä on seuraavat verkkokalvon laskimotukoksen riskitekijät: Hallitsematon glaukooma, jonka silmänpaine on ≥21 mmHg. Seerumin kolesteroli ≥ aste 2. Hypertriglyseridemia ≥ aste 2. Hyperglykemia (paasto) ≥ aste 2

  6. Tartuntatauteihin perustuvat poissulkemiskriteerit:

• Aktiivinen infektio, joka vaatii IV-antibiootteja seulonnassa.
• Potilaat, joilla on aktiivinen B-hepatiitti (krooninen tai akuutti; määritellään positiiviseksi hepatiitti B:n pinta-antigeeni [HBsAg] -testi seulonnassa). Potilaat, joilla on aiemmin ollut hepatiitti B -virus (HBV) -infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty hepatiitti B -ydinvasta-aineen [anti-HBc] ja HBsAg:n puuttumisena), ovat kelvollisia. HBV-DNA-testi on tehtävä näille potilaille ennen syklin 1 päivää 1.
• Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti C. Hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktio (PCR) on negatiivinen HCV RNA:n suhteen.
• Tunnettu HIV-infektio.
• Influenssarokotus tulee antaa influenssakauden aikana. Potilaat eivät saa saada elävää, heikennettyä influenssarokotetta (esim. FluMist®) 4 viikon sisällä ennen syklin 1 päivää 1 tai missään vaiheessa tutkimuksen aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.