Studie av Pembrolizumab, Binimetinib og Bevacizumab hos pasienter med refraktær tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

1. Bestemmelse om å signere og datere samtykkeskjemaet.
2. Alder ≥ 18 år.
3. I stand til å overholde studieprotokollen, etter etterforskerens vurdering.
4. Pasienten må oppgi vilje til å gjennomgå biopsier før og etter behandling. Ifølge etterforskerens vurdering skal de planlagte biopsiene ikke utsette pasienten for vesentlig økt risiko for komplikasjoner.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller én.
6. Histologisk bekreftet inoperabelt metastatisk kolorektalt adenokarsinom.

7. Progresjon på minst to tidligere behandlingslinjer for ikke-opererbart metastatisk kolorektalt adenokarsinom.

   o Administrering av bevacizumab tidligere påvirker ikke studieinkluderingen.

8. Målbar sykdom, ifølge RECIST v1.1. Vær oppmerksom på at lesjoner beregnet på å bli biopsiert ikke bør være mållesjoner.

9. Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorieresultater oppnådd innen 14 dager før første dose av studiemedikamentbehandling:

   • WBC ≥ 2,5 og ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Blodplateantall ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon forrige uke
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrense (ULN); Pasienter med kjent Gilberts sykdom kan ha en bilirubin ≤ 3,0 × ULN
   • INR og PTT ≤ 1,5 × ULN; amylase og lipase ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN med følgende unntak:

     • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 ×ULN
     • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5×ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
10. For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruk av prevensjonsmetoder som resulterer i en sviktrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i minst 180 dager etter siste studiebehandling. En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkeal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/ eller livmor). Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.
11. For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonstiltak og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med kvinnelige partnere i fertil alder eller gravide kvinnelige partnere, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperiode og i minst 180 dager etter siste dose av studiebehandlingen. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode. Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Kreftrelaterte eksklusjonskriterier:

• Pasienter med kjent MSI-høy status eller ukjent MSI-status er ikke kvalifisert for studiestart.
• Pasienter med BRAF V600E-mutasjoner er ikke kvalifisert for studien.

• Kirurgisk prosedyre (kirurgisk reseksjon, sårrevisjon eller annen større kirurgi) eller betydelig traumatisk skade innen 60 dager før påmelding, eller forventning om behov for større kirurgisk prosedyre i løpet av studien. Mindre kirurgisk prosedyre innen 7 dager (inkludert plassering av en vaskulær tilgangsanordning) etter studiesyklus 1 dag 1.

  1. Studierelaterte biopsier regnes IKKE som kirurgiske prosedyrer under eksklusjonskriteriene

• Ubehandlede CNS-metastaser. Behandling av hjernemetastaser, enten ved kirurgiske eller stråleteknikker, må være fullført minst 4 uker før oppstart av studiebehandling.
• Behandling med ethvert undersøkelsesmiddel eller godkjent terapi innen 21 dager (syklus 1 dag 1).
• Andre maligniteter enn CRC innen 3 år før syklus 1 dag 1 med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års total overlevelse > 90%) behandlet med forventet kurativt resultat (slik som tilstrekkelig behandlet karsinom) in situ av livmorhalsen, basal eller plateepitelhudkreft, lokalisert prostatakreft behandlet kirurgisk med kurativ hensikt, ductal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt).
• Tidligere strålebehandling innen 14 dager før studiesyklus 1 dag 1 og/eller vedvarende strålingsrelaterte bivirkninger. Palliativ strålebehandling (så lenge den ikke involverer mållesjoner) er imidlertid tillatt i studien.
• Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller solid organtransplantasjon for en annen malignitet i fortiden.
• Ryggmargskompresjon ikke endelig behandlet med kirurgi og/eller stråling.
• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer.

• Ukontrollert tumorrelatert smerte. Pasienter som trenger narkotiske smertestillende medisiner under screening, bør ha et stabilt doseregime før syklus 1 dag 1.

  2. Eksklusjonskriterier knyttet til studiemedisinering:

• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter studieregistrering) bruk av acetylsalisylsyre (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag) eller nåværende eller nylig (innen 10 dager etter første dose av bevacizumab) bruk av terapeutisk oral eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske formål. Merk: Bruk av fulldose orale eller parenterale antikoagulantia er tillatt så lenge INR eller aPTT er innenfor terapeutiske grenser (i henhold til den medisinske standarden til den innskrivende institusjonen) og pasienten har vært på en stabil dose antikoagulantia i minst 2 uker ved tidspunktet for syklus 1 Dag 1. Profylaktisk bruk av antikoagulantia er tillatt.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner.
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster, alle komponenter av Binimetinib, Pembrolizumab eller bevacizumab-formuleringer eller andre premedisiner.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 eller MAPK-hemmere (f.eks. BRAF, MEK, ERK-hemmere).

• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar systemisk steroidbehandling eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før randomisering.

  3. Eksklusjonskriterier basert på autoimmune tilstander:

• Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, vaskulært syndrom, multikulært syndrom, eller glomerulonefritt.
• Anamnese med ikke-infeksiøs pneumonitt som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt.

• Har en autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt) anses ikke som en form for systemisk behandling.

  4. Eksklusjonskriterier basert på organfunksjon eller medisinsk historie:

• Anamnese med klinisk signifikant hjerte- eller lungedysfunksjon inkludert følgende:

  1. Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (som er definert som systolisk blodtrykk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk > 90 mmHg som er behandlet eller ubehandlet).
  2. Anamnese med hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose studiemedisin i syklus.
  3. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert pneumonitt, idiopatisk pneumonitt, tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet eller ikke-infeksiøs pneumonitt som krever steroider.
• Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig arteriell trombose) innen 6 måneder etter syklus 1 dag 1.
• Anamnese med slag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før syklus 1 dag 1.
• Alvorlig ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforasjon innen 6 måneder før syklus 1 dag 1.
• Anamnese med hemoptyse (≥en teskje knallrødt blod per episode), eller annen alvorlig blødning eller risiko for blødning (gastrointestinal historie med blødninger, gastrointestinale sår, etc.). INR> 1,5 og aPTT > 1,5 × ULN innen 7 dager før syklus 1 Dag 1. Anamnese eller tegn på arvelig blødningsdiatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning.
• Forventet levealder < 12 uker.
• Eventuell tidligere venøs tromboemboli≥ grad 3.
• Proteinuri ved screening vist med urinpeilepinne ≥ 2+ eller 24 timer. proteinuri > 1,0 g.
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) under institusjonell nedre normalgrense.
• Ukontrollert alvorlig medisinsk eller psykiatrisk sykdom.

• Gravid eller ammende, eller har tenkt å bli gravid under studien. Kvinner som ikke er postmenopausale (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder) eller kirurgisk sterile må ha en negativ serumgraviditetstest innen 14 dager før syklus 1 dag 1.

  5. Okulære eksklusjonskriterier:

• Anamnese eller bevis på retinal patologi ved oftalmologisk undersøkelse som anses som en risikofaktor for nevrosensorisk netthinneløsning/sentral serøs korioretinopati, retinal veneokklusjon eller neovaskulær makuladegenerasjon.

• Pasienter vil bli ekskludert dersom de har følgende risikofaktorer for retinal veneokklusjon: Ukontrollert glaukom med intraokulært trykk ≥21 mmHg. Serumkolesterol ≥ Grad 2. Hypertriglyseridemi ≥ Grad 2. Hyperglykemi (fastende) ≥ Grad 2

  6. Eksklusjonskriterier basert på infeksjonssykdommer:

• Aktiv infeksjon som krever IV-antibiotika ved screening.
• Pasienter med aktiv hepatitt B (kronisk eller akutt; definert som å ha en positiv hepatitt B overflateantigen [HBsAg] test ved screening). Pasienter med tidligere hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff [anti-HBc] og fravær av HBsAg) er kvalifisert. HBV DNA-test må utføres hos disse pasientene før syklus 1 dag 1.
• Pasienter med aktiv hepatitt C. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV) antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjon (PCR) er negativ for HCV RNA.
• Kjent HIV-infeksjon.
• Influensavaksine bør gis i influensasesongen. Pasienter må ikke motta levende, svekket influensavaksine (f.eks. FluMist®) innen 4 uker før syklus 1 dag 1 eller på noe tidspunkt under studien og i minst 5 måneder etter siste dose av studiemedikamentet.