A pembrolizumab, a binimetinib és a bevacizumab vizsgálata refrakter colorectalis rákban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. A hozzájárulási űrlap aláírásának és dátumának biztosítása.
2. Életkor ≥ 18 év.
3. Képes betartani a vizsgálati protokollt, a vizsgáló megítélése szerint.
4. A betegnek nyilatkoznia kell arról, hogy hajlandó a kezelés előtti és utáni biopsziára. A vizsgáló megítélése szerint a tervezett biopsziák nem tehetik ki a beteget jelentősen megnövekedett szövődmények kockázatának.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
6. Szövettanilag igazolt, nem reszekálható metasztatikus colorectalis adenocarcinoma.

7. A nem reszekálható metasztatikus kolorektális adenokarcinóma legalább két korábbi terápiás vonalán elért előrehaladás.

   o A bevacizumab korábbi alkalmazása nem befolyásolja a vizsgálatba való bevonást.

8. Mérhető betegség a RECIST v1.1 szerint. Vegye figyelembe, hogy a biopsziás elváltozások nem lehetnek célléziók.

9. Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati gyógyszeres kezelés első adagját megelőző 14 napon belül kaptak:

   • WBC ≥ 2,5 és ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Thrombocytaszám ≥ 100 × 109/L
   • Hemoglobin ≥ 9 g/dl transzfúzió nélkül az előző héten
   • Albumin ≥ 2,5 g/dl
   • A szérum bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN); ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek bilirubinszintje ≤ 3,0 × ULN
   • INR és PTT ≤ 1,5 × ULN; amiláz és lipáz ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 3 × ULN, a következő kivételekkel:

     • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és/vagy ALT ≤ 5 × ULN
     • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 × ULN
   • Kreatinin-clearance ≥ 50 ml/perc
10. Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől), vagy olyan fogamzásgátló módszerek alkalmazása, amelyek évi 1%-nál kevesebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és az utolsó vizsgálati kezelés után legalább 180 napig. Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchealis, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek eltávolítása és/ vagy méh). Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
11. Férfiak esetében: beleegyezik abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától, az alábbiak szerint: Fogamzóképes vagy terhes női partnerek esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt. a kezelési időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati kezelés utolsó adagját követően. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermaadástól ugyanebben az időszakban. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

Kizárási kritériumok:

1. Rákkal kapcsolatos kizárási kritériumok:

• Az ismerten magas MSI-státusú vagy ismeretlen MSI-státuszú betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban.
• A BRAF V600E mutációval rendelkező betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban.

• Sebészeti beavatkozás (sebészeti reszekció, sebrevízió vagy bármely más nagyobb műtét) vagy jelentős traumás sérülés a felvételt megelőző 60 napon belül, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükséges. Kisebb műtéti beavatkozás az 1. vizsgálati ciklus 7 napon belül (beleértve az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését is) 1. nap.

  1. A vizsgálattal kapcsolatos biopsziák NEM minősülnek sebészeti beavatkozásnak a kizárási kritériumok alapján

• Kezeletlen központi idegrendszeri metasztázisok. Az agyi metasztázisok sebészeti vagy sugárkezelési technikákkal történő kezelését legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt be kell fejezni.
• Kezelés bármely vizsgált szerrel vagy jóváhagyott terápiával 21 napon belül (1. ciklus 1. nap).
• A CRC-n kívüli rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 3 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. a várható 5 éves teljes túlélés > 90%), amelyeket a várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt karcinóma) méhnyak in situ, bazális vagy laphámsejtes bőrrák, gyógyító szándékkal műtétileg kezelt lokalizált prosztatarák, gyógyító szándékkal műtétileg in situ kezelt ductalis karcinóma).
• Előzetes sugárterápia az 1. vizsgálati ciklust megelőző 14 napon belül 1. nap és/vagy a sugárzással összefüggő káros hatások fennmaradása. A palliatív sugárterápia azonban megengedett (ameddig nem jár célléziókkal) a vizsgálat során.
• Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés más rosszindulatú daganat miatt.
• A gerincvelő-kompressziót nem kezelték véglegesen műtéttel és/vagy sugárzással.
• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites, amely ismétlődő elvezetési eljárást igényel.

• Kontrollálatlan daganatos fájdalom. Azoknak a betegeknek, akiknek a szűrés során kábítószeres fájdalomcsillapításra van szükségük, az 1. ciklus 1. napja előtt stabil adagolási rendet kell kapniuk.

  2. A vizsgálati gyógyszerekkel kapcsolatos kizárási kritériumok:

• Acetilszalicilsav (> 325 mg/nap), klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való felvételtől számított 10 napon belül) vagy jelenlegi vagy közelmúltban (a bevacizumab első adagjától számított 10 napon belül) terápiás orális vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás célokra. Megjegyzés: A teljes dózisú orális vagy parenterális antikoagulánsok használata addig megengedett, amíg az INR vagy aPTT a terápiás határokon belül van (a felvételi intézmény egészségügyi standardja szerint), és a beteg legalább stabil dózisú véralvadásgátlót kap. 2 hét az 1. ciklus időpontjában 1. nap. Az antikoagulánsok profilaktikus alkalmazása megengedett.
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben.
• Ismert túlérzékenység vagy allergia a kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel, a Binimetinib, Pembrolizumab vagy bevacizumab készítmények bármely összetevőjével vagy bármely premedikációval szemben.
• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immun-ellenőrzőpont blokád terápiákkal, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 vagy MAPK útvonal gátlókkal (pl. BRAF, MEK, ERK inhibitorok).

• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a randomizálást megelőző 7 napon belül.

  3. Kizárási kritériumok autoimmun állapotok alapján:

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan a myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, sclerosis multiplex , vagy glomerulonephritis.
• Nem fertőző tüdőgyulladás az anamnézisben, amely szteroidot igényelt, vagy jelenleg fennáll.

• Autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával. A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin, fiziológiás kortikoszteroid-pótló kezelés mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek.

  4. Kizárási kritériumok szervfunkció vagy kórtörténet alapján:

• Klinikailag jelentős szív- vagy tüdőműködési zavar a kórtörténetben, beleértve a következőket:

  1. Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (amelyet kezelt vagy nem kezelt szisztolés vérnyomás > 140 Hgmm és/vagy diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm).
  2. Szívinfarktus a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 6 hónappal a ciklusban.
  3. Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia.
  4. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás, idiopátiás pneumonitis, aktív tüdőgyulladás jelei a mellkasi CT-vizsgálaton vagy nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy közelmúltbeli artériás trombózis) az 1. ciklus 1. napjától számított 6 hónapon belül.
• A kórtörténetben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül 1. nap.
• Súlyos, nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
• Hasi sipoly vagy gyomor-bélrendszeri perforáció anamnézisében az 1. ciklust megelőző 6 hónapon belül 1. nap.
• Anamnézisben szereplő hemoptysis (≥egy teáskanál élénkvörös vér epizódonként), vagy bármilyen más súlyos vérzés, vagy fennáll a vérzés kockázata (emésztőrendszeri vérzések, gyomor-bélrendszeri fekélyek stb.). INR> 1,5 és aPTT > 1,5 × ULN az 1. ciklust megelőző 7 napon belül 1. nap. Öröklött vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia anamnézisében vagy bizonyítékaiban a vérzés kockázatával.
• Várható élettartam < 12 hét.
• Bármilyen korábbi vénás thromboembolia ≥ 3. fokozat.
• Proteinuria a szűréskor a vizeletmérő pálcikával ≥ 2+ vagy 24 órás. proteinuria > 1,0 g.
• A bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) a normál intézményi alsó határa alatt van.
• Kontrollálatlan súlyos egészségügyi vagy pszichiátriai betegség.

• Terhes vagy szoptató, vagy teherbe esni szándékozó a vizsgálat ideje alatt. A nem posztmenopauzás (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül) vagy műtétileg steril nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük az 1. ciklus 1. napját megelőző 14 napon belül.

  5. Szemkizárási kritériumok:

• A retina patológiája a kórelőzményben vagy a szemészeti vizsgálat során kimutatott bizonyíték, amely a neuroszenzoros retinaleválás/centrális savós chorioretinopathia, a retina véna elzáródása vagy a neovaszkuláris makuladegeneráció kockázati tényezője.

• Azok a betegek kizárásra kerülnek, akiknél fennállnak a retina véna elzáródásának alábbi kockázati tényezői: Nem kontrollált glaukóma ≥21 Hgmm-es szemnyomással. Szérum koleszterinszint ≥ 2. fokozat. Hipertrigliceridémia ≥ 2. fokozat. Hiperglikémia (éhgyomri) ≥ 2. fokozat

  6. Kizárási kritériumok fertőző betegségek alapján:

• Aktív fertőzés IV antibiotikumot igényel a szűréskor.
• Aktív hepatitis B-ben (krónikus vagy akut; definíció szerint: pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a szűréskor) szenvedő betegek. Azok a betegek, akik korábban hepatitis B vírus (HBV) fertőzésben szenvedtek, vagy megszűntek a HBV fertőzés (a hepatitis B magantitest [anti-HBc] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) jogosultak. HBV DNS-tesztet kell végezni ezeknél a betegeknél az 1. ciklus 1. napja előtt.
• Aktív hepatitis C-ben szenvedő betegek. A hepatitis C vírus (HCV) antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció (PCR) negatív HCV RNS-re.
• Ismert HIV-fertőzés.
• Az influenza elleni védőoltást az influenza szezonban kell beadni. A betegek nem kaphatnak élő, legyengített influenza vakcinát (pl. FluMist®) az 1. ciklus 1. napját megelőző 4 héten belül, vagy a vizsgálat során bármikor, és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után legalább 5 hónapig.