Undersøgelse af Pembrolizumab, Binimetinib og Bevacizumab hos patienter med refraktær kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Bestemmelse om at underskrive og datere samtykkeerklæringen.
2. Alder ≥ 18 år.
3. I stand til at overholde undersøgelsesprotokollen efter investigatorens vurdering.
4. Patienten skal angive villighed til at gennemgå biopsier før og efter behandling. Ifølge investigators vurdering bør de planlagte biopsier ikke udsætte patienten for væsentligt øget risiko for komplikationer.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller én.
6. Histologisk bekræftet inoperabelt metastatisk kolorektalt adenokarcinom.

7. Progression på mindst to tidligere behandlingslinjer for inoperabelt metastatisk kolorektalt adenokarcinom.

   o Administration af bevacizumab tidligere påvirker ikke undersøgelsens inklusion.

8. Målbar sygdom ifølge RECIST v1.1. Bemærk, at læsioner, der skal biopsieres, ikke bør være mållæsioner.

9. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorieresultater opnået inden for 14 dage før første dosis af studiemedicinsk behandling:

   • WBC ≥ 2,5 og ≤ 15,0 × 109/L
   • ANC ≥ 1,5 × 109/L
   • Blodpladeantal ≥ 100 × 109/L
   • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion i den foregående uge
   • Albumin ≥ 2,5 g/dL
   • Serumbilirubin ≤ 1,5 x den øvre normalgrænse (ULN); patienter med kendt Gilberts sygdom kan have en bilirubin ≤ 3,0 × ULN
   • INR og PTT ≤ 1,5 × ULN; amylase og lipase ≤ 1,5 × ULN

   • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 3 × ULN med følgende undtagelser:

     • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og/eller ALAT ≤ 5 × ULN
     • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5×ULN
   • Kreatininclearance ≥ 50 ml/min
10. For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller brug af præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste undersøgelsesbehandling. En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/ eller livmoder). Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.
11. For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmidler og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med kvindelige partnere i den fødedygtige alder eller gravide kvindelige partnere skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom under behandlingsperiode og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

1. Kræftrelaterede eksklusionskriterier:

• Patienter med kendt MSI-høj status eller ukendt MSI-status er ikke berettiget til undersøgelse.
• Patienter med BRAF V600E-mutationer er ikke kvalificerede til undersøgelsen.

• Kirurgisk procedure (kirurgisk resektion, sårrevision eller enhver anden større operation) eller betydelig traumatisk skade inden for 60 dage før tilmelding, eller forventning om behov for større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen. Mindre kirurgisk indgreb inden for 7 dage (inklusive placering af en vaskulær adgangsanordning) efter undersøgelsescyklus 1 dag 1.

  1. Studierelaterede biopsier betragtes IKKE som kirurgiske indgreb under eksklusionskriterierne

• Ubehandlede CNS-metastaser. Behandling af hjernemetastaser, enten ved kirurgiske teknikker eller stråleteknikker, skal være afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
• Behandling med ethvert forsøgsmiddel eller godkendt behandling inden for 21 dage (cyklus 1 dag 1).
• Andre maligniteter end CRC inden for 3 år før cyklus 1 dag 1 med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. forventet 5-års samlet overlevelse > 90%) behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet karcinom) in situ af livmoderhalsen, basal- eller pladecellehudkræft, lokaliseret prostatacancer behandlet kirurgisk med kurativ hensigt, ductal carcinoma in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt).
• Forudgående strålebehandling inden for 14 dage før undersøgelsescyklus 1 dag 1 og/eller vedvarende strålingsrelaterede bivirkninger. Palliativ strålebehandling (så længe den ikke involverer mållæsioner) er dog tilladt på undersøgelsen.
• Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation for en anden malignitet i fortiden.
• Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling.
• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin under screening, bør have et stabilt dosisregime før cyklus 1 dag 1.

  2. Eksklusionskriterier relateret til undersøgelsesmedicin:

• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter studieindskrivning) brug af acetylsalicylsyre (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag) eller nuværende eller nylig (inden for 10 dage efter første dosis af bevacizumab) brug af terapeutisk oral eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler til terapeutiske formål. Bemærk: Brugen af ​​fulddosis orale eller parenterale antikoagulantia er tilladt, så længe INR eller aPTT er inden for terapeutiske grænser (i henhold til den medicinske standard for den indskrivende institution), og patienten har været på en stabil dosis af antikoagulantia i mindst 2 uger på tidspunktet for Cyklus 1 Dag 1. Profylaktisk brug af antikoagulantia er tilladt.
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller, alle komponenter af Binimetinib, Pembrolizumab eller bevacizumab-formuleringer eller præmedicin.
• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, anti-PD-1, anti-PD L1, anti-PD-L2 eller MAPK pathway-hæmmere (f.eks. BRAF, MEK, ERK-hæmmere).

• Har en diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før randomisering.

  3. Eksklusionskriterier baseret på autoimmune tilstande:

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjogrens syndrom, multipel gulerillain-syndrom, multipel scarculitis-syndrom, eller glomerulonefritis.
• Anamnese med ikke-infektiøs pneumonitis, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis.

• Har en autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler. Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin, fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi ved binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

  4. Eksklusionskriterier baseret på organfunktion eller sygehistorie:

• Anamnese med klinisk signifikant hjerte- eller lungedysfunktion, herunder følgende:

  1. Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (det er defineret som systolisk blodtryk > 140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 90 mmHg, der er behandlet eller ubehandlet).
  2. Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før første dosis af studielægemidlet i cyklus.
  3. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
  4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis, idiopatisk pneumonitis, tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet eller ikke-infektiøs pneumonitis, der kræver steroider.
• Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder efter cyklus 1 dag 1.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1.
• Alvorligt ikke-helende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud.
• Anamnese med abdominal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før cyklus 1 dag 1.
• Anamnese med hæmotyse (≥en teskefuld lysende rødt blod pr. episode) eller enhver anden alvorlig blødning eller risiko for blødning (mave-tarm-historie med blødninger, mavesår osv.). INR> 1,5 og aPTT > 1,5 × ULN inden for 7 dage før cyklus 1 Dag 1. Anamnese eller tegn på arvelig blødningsdiatese eller signifikant koagulopati med risiko for blødning.
• Forventet levetid på < 12 uger.
• Enhver tidligere venøs tromboemboli≥ Grad 3.
• Proteinuri ved screening som vist med urinpind ≥ 2+ eller 24 timer. proteinuri > 1,0 g.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under institutionel nedre normalgrænse.
• Ukontrolleret alvorlig medicinsk eller psykiatrisk sygdom.

• Gravid eller ammende, eller har til hensigt at blive gravid under undersøgelsen. Kvinder, der ikke er postmenopausale (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) eller kirurgisk sterile skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 14 dage før cyklus 1 dag 1.

  5. Okulære udelukkelseskriterier:

• Anamnese eller tegn på retinal patologi ved oftalmologisk undersøgelse, der betragtes som en risikofaktor for neurosensorisk nethindeløsning/central serøs chorioretinopati, retinal veneokklusion eller neovaskulær makuladegeneration.

• Patienter vil blive udelukket, hvis de har følgende risikofaktorer for retinal veneokklusion: Ukontrolleret glaukom med intraokulært tryk ≥21 mmHg. Serumkolesterol ≥ Grad 2. Hypertriglyceridæmi ≥ Grad 2. Hyperglykæmi (fastende) ≥ Grad 2

  6. Eksklusionskriterier baseret på infektionssygdomme:

• Aktiv infektion, der kræver IV-antibiotika ved screening.
• Patienter med aktiv hepatitis B (kronisk eller akut; defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening). Patienter med tidligere hepatitis B-virus (HBV)-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [anti-HBc] og fravær af HBsAg) er kvalificerede. HBV DNA-test skal udføres hos disse patienter før cyklus 1 dag 1.
• Patienter med aktiv hepatitis C. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA.
• Kendt HIV-infektion.
• Influenzavaccination bør gives i influenzasæsonen. Patienter må ikke modtage levende, svækket influenzavaccine (f.eks. FluMist®) inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1 eller på noget tidspunkt under undersøgelsen og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.