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ピルビン酸キナーゼ欠損症（PKD）の定期輸血を受けていない成人参加者におけるAG-348の有効性と安全性を評価する研究

2022年5月20日 更新者：Agios Pharmaceuticals, Inc.

定期的に輸血を受けていないピルビン酸キナーゼ欠乏症の成人被験者における AG-348 の有効性と安全性を評価するための第 3 相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験

AG348-C-006 試験では、定期的に輸血を受けていないピルビン酸キナーゼ (PK) 欠乏症の参加者を対象に、経口投与した AG-348 の有効性と安全性をプラセボと比較して評価しました。 参加者は、AG-348 または一致するプラセボのいずれかを受け取るために 1:1 で無作為化されました。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

研究の種類

介入

入学 (実際)

80

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • アメリカ
    • Arkansas
      • Little Rock、Arkansas、アメリカ、72205
        • University of Arkansas for Medical Sciences
    • Georgia
      • Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
        • Emory University
    • Indiana
      • Indianapolis、Indiana、アメリカ、46260
        • Indiana Hemophilia and Thrombosis Center
    • Massachusetts
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02114
        • Massachusetts General Hospital
      • Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
        • The Children's Hospital Corporation d/b/a Boston's Children Hospital
    • Michigan
      • Detroit、Michigan、アメリカ、48304
        • Wayne State University School of Medicine, Children's Hospital of Michigan
    • North Carolina
      • Durham、North Carolina、アメリカ、27705
        • Duke University
      • Greenville、North Carolina、アメリカ、27858
        • East Carolina University
    • Ohio
      • Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Texas
      • Houston、Texas、アメリカ、77030
        • Houston Methodist Research Institute
    • Utah
      • Salt Lake City、Utah、アメリカ、84112
        • Primary Children's Hospital Univ. of Utah
    • Washington
      • Seattle、Washington、アメリカ、98109
        • Seattle Cancer Care Alliance
  • イギリス
      • Cambridge、イギリス、94609
        • Addenbrooke's Hospital
      • Liverpool、イギリス、L7 8XP
        • The Royal Liverpool and Broadgreen University
      • London、イギリス、W12 0NN
        • Imperial College Healthcare NHS Trust, Hammersmith Hospital
      • London、イギリス、W12 0NN
        • University College London
      • Manchester、イギリス、M13 9WL
        • Manchester Royal Infirmary
  • イタリア
      • Genova、イタリア、16128
        • Ospedale Galliera
      • Milano、イタリア、20122
        • Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico
      • Napoli、イタリア、80138
        • AOU Policlinico, Università della Campania "Luigi Vanvitelli"
  • オランダ
      • Utrecht、オランダ、3584
        • Universitair Medisch Centrum Utrecht
  • カナダ
      • Hamilton、カナダ、L8S 4LB
        • McMaster University - Health Sciences Centre
      • Toronto、カナダ、M5G 2C4
        • Toronto General Hospital, University Health Network
  • スイス
      • Lausanne、スイス、1011
        • Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV)
  • スペイン
      • Barcelona、スペイン、08035
        • Hospital U. Vall d'Hebron Servicio de Hematología Clínica
      • El Palmar、スペイン、30120
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de la Arricaxa
      • Madrid、スペイン、28046
        • Hospital Universitario La Paz
  • タイ
      • Bangkok、タイ、10700
        • Department of Paediatrics and Thalassaemia Center, Faculty of Medicine Siriraj
  • チェコ
      • Prague、チェコ
        • Institute of Hematology and Blood Transfusion
  • デンマーク
      • Herlev、デンマーク、2730
        • University of Copenhagen, Herlev Hospital
  • ドイツ
      • Berlin、ドイツ
        • Charité University Medicine
      • Würzburg、ドイツ、97080
        • Universitatsklinikum Wurzburg
  • フランス
      • Amiens、フランス、80054
        • CHU Amiens Picardie
      • Bordeaux、フランス
        • Hopital Saint-Andre
      • Créteil、フランス、94010
        • Hopital Henri-Mondor
      • Marseille, Cedex 5、フランス、13385
        • Hopital de la Timone
      • Toulouse、フランス
        • Institut Claudius Regaud
  • ブラジル
      • São Paulo、ブラジル
        • Hospital Central da Faculdade de Medicina USP Cidade Universitaria
  • 七面鳥
      • Ankara、七面鳥
        • Hacettepe University
  • 大韓民国
      • Daegu 705-703、大韓民国、42415
        • Yeungnam University Hospital
  • 日本
      • Kyoto、日本
        • Kyoto Katsura Hospital
      • Mie、日本
        • Agios Investigative Site
      • Osaka、日本、534-0021
        • Osaka City General Hospital
      • Osaka、日本
        • Kansai Medical University, Department of Pediatrics, Hirakata Hospital
      • Tokyo、日本
        • Toho University Omori Medical Center
    • Miyagi
      • Sendai-City、Miyagi、日本
        • Tohoku University Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • インフォームドコンセント;
  • 18歳以上の男性または女性。
  • -ピルビン酸キナーゼ（PK）欠損症の臨床検査による確認の文書化。これは、PKLR遺伝子に少なくとも2つの変異対立遺伝子が存在し、そのうちの少なくとも1つがミスセンス変異であると定義されています。
  • -性別に関係なく、ヘモグロビン（Hb）濃度が10.0グラム/デシリットル（g / dL）以下（スクリーニング期間中の少なくとも2つのHb測定の平均[最低7日で区切られた]）
  • -定期的に輸血されていないと見なされ、研究治療の初日までの12か月間で4回以下の輸血エピソードがあり、研究治療の初日の前の3か月間輸血がなかったと定義されます。
  • -試験治療の最初の投与の少なくとも21日前に、毎日少なくとも0.8 mgの経口葉酸を摂取し、試験参加中毎日継続する。
  • 適切な臓器機能;
  • 生殖能力のある女性は、血清妊娠検査が陰性です。
  • 生殖能力のある女性および生殖能力のある女性であるパー​​トナーを持つ男性の場合、通常のライフスタイルの一部として禁欲するか、2 種類の避妊法を使用することに同意してください。インフォームドコンセント、研究中、および女性の場合は研究治療の最終投与後28日間、男性の場合は研究治療の最終投与後90日間。
  • -研究期間中、すべての研究手順を喜んで遵守する;

除外基準:

  • PKLR 遺伝子に R479H 変異がホモ接合であるか、2 つの非ミスセンス変異があり、別のミスセンス変異が存在しない。
  • -研究への参加に許容できないリスクを与える、および/または研究データの解釈を混乱させる可能性のある重大な病状;
  • -研究治療期間中に予定されている脾臓摘出術、またはインフォームドコンセントに署名する前の12か月以内に脾臓摘出術を受けた;
  • -現在、治験薬または市販の製品またはプラセボによる進行中の治療を含む別の治療臨床試験に登録されています。 PK Deficiency Natural History Study (NHS) (NCT02053480) または PK Deficiency Registry への事前およびその後の参加は許可されますが、同時参加は許可されません。この現在の研究に登録している参加者は、NHSまたはレジストリへの参加を一時的に停止することが期待されます。
  • -治験薬、デバイス、または手順への暴露 研究治療の最初の投与前の3か月以内;
  • -ピルビン酸キナーゼ活性化剤による前治療;
  • 以前の骨髄または幹細胞移植;
  • 現在妊娠中または授乳中;
  • -インフォームドコンセントに署名してから6か月以内の大手術の履歴;
  • チトクローム P450 (CYP)3A4 の強力な阻害剤、CYP3A4 の強力な誘導剤、P-糖タンパク質 (P-gp) の強力な阻害剤、またはジゴキシン (P-gp 感受性基質薬) の強力な阻害剤である薬を現在受け取っている。試験治療の最初の投与前に、少なくとも5日間または半減期の5倍に相当する期間（いずれか長い方）の期間;
  • -現在、研究治療の最初の投与前に少なくとも28日間中止されていない造血刺激剤を投与されています。
  • -急性溶血性貧血、薬物誘発性肝障害、アナフィラキシー、多形紅斑型の発疹またはスティーブンス・ジョンソン症候群、胆汁うっ滞性肝炎、またはその他の深刻な臨床症状を特徴とする場合、スルホンアミドに対するアレルギーの病歴;
  • -AG-348またはその賦形剤に対するアレルギーの病歴;
  • -現在、テストステロン製剤を含むアナボリックステロイドを投与されており、治療前28日以内。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：トリプル

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
プラセボコンパレーター：プラセボ
参加者は、最適な用量として 12 週間、AG-348 錠剤に対応するプラセボを受け取りました。 これに続いて、固定用量として 12 週間、さらにプラセボのマッチングが行われました。
薬：プラセボ
盲目を維持するために投与されるプラセボ マッチング AG-348 錠剤。
実験的：AG-348 5mg
参加者は AG-348 錠剤 5 ミリグラム (mg) を 1 日 2 回 (BID) 経口投与され、開始用量として 4 週間投与された後、4 週目と 8 週目にそれぞれ 20 mg と 50 mg BID に 2 回連続して用量レベルが増加する可能性があります。安全性と有効性に基づいて研究者が決定したとおり。 各参加者の最適用量は、12 週目に 5 mg BID と決定され、その後、参加者はその最適用量を固定用量として 12 週間投与されました。
薬：AG-348
AG-348 錠。
実験的：AG-348 20mg
参加者は AG-348 錠剤、5 mg BID を開始用量として 4 週間経口投与され、続いて 4 週目と 8 週目にそれぞれ 20 mg と 50 mg BID に 2 回連続して用量レベルが増加する可能性があります。安全性と有効性。 各参加者の最適用量は、12 週目に 20 mg BID と決定され、その後、参加者はその最適用量を固定用量として 12 週間投与されました。
薬：AG-348
AG-348 錠。
実験的：AG-348 50mg
参加者は AG-348 錠剤、5 mg BID を開始用量として 4 週間経口投与され、続いて 4 週目と 8 週目にそれぞれ 20 mg と 50 mg BID に 2 回連続して用量レベルが増加する可能性があります。安全性と有効性。 各参加者の最適用量は、12 週目に 50 mg BID と決定され、その後、参加者はその最適用量を固定用量として 12 週間投与されました。
薬：AG-348
AG-348 錠。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
ヘモグロビン (Hb) 反応 (HR) を達成した参加者の割合
時間枠：ベースライン、16、20、24週
ヘモグロビン応答 (HR) は、16、20、および 24 週目に予定された 2 回以上の評価で維持されるベースラインからの Hb 濃度の 1.5 g/dL (0.93 mmol/L) 以上の増加として定義されます。 ベースライン Hb 濃度は、スクリーニング期間から試験治療の初回投与までの参加者の利用可能なすべての Hb 濃度の平均です。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
16、20、および 24 週での Hb 濃度のベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、16、20、24週
これは、ベースラインと比較した 16、20、および 24 週での Hb 濃度の変化です。 提示されたデータは、16、20、および 24 週にわたって平均化されたベースラインからの変化の値を表します。 ベースラインは、無作為化され投与されていない参加者の無作為化前、または無作為化され投与された参加者の研究治療開始前の45（42 + 3）日以内のすべてのスクリーニング評価の平均として定義されました。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週
Hb濃度のベースラインからの最大変化
時間枠：ベースライン、24 週目まで
これは、24 週目までの Hb 濃度のベースラインからの最大変化です。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、24 週目まで
Hb濃度が1.5g/dL以上上昇するまでの時間
時間枠：ベースライン、24 週目まで
これは、ベースラインから 1.5 g/dL 以上のヘモグロビン濃度の増加を最初に達成するのにかかる時間です。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、24 週目まで
16、20、24 週目の間接ビリルビンのベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、16、20、24週
間接ビリルビン値のベースラインからの変化をまとめました。 間接ビリルビンは溶血のマーカーです。 提示されたデータは、16、20、および 24 週にわたって平均化されたベースラインからの変化の値を表します。 ベースラインは、無作為化され投与されていない参加者の無作為化前、または無作為化され投与された参加者の研究治療開始前の45（42 + 3）日以内のすべてのスクリーニング評価の平均として定義されました。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週
16、20、24 週目の乳酸脱水素酵素 (LDH) のベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、16、20、24週
LDH レベルのベースラインからの変化をまとめました。 LDH は溶血のマーカーです。 提示されたデータは、16、20、および 24 週にわたって平均化されたベースラインからの変化の値を表します。 ベースラインは、無作為化され投与されていない参加者の無作為化前、または無作為化され投与された参加者の研究治療開始前の45（42 + 3）日以内のすべてのスクリーニング評価の平均として定義されました。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週
16、20、24 週目のハプトグロビンのベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、16、20、24週
ハプトグロビンレベルのベースラインからの変化をまとめました。 ハプトグロビンレベルは溶血のマーカーです。 提示されたデータは、16、20、および 24 週にわたって平均化されたベースラインからの変化の値を表します。 ベースラインは、無作為化され投与されていない参加者の無作為化前、または無作為化され投与された参加者の研究治療開始前の45（42 + 3）日以内のすべてのスクリーニング評価の平均として定義されました。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週
16、20、および 24 週での網状赤血球パーセンテージのベースラインからの平均変化
時間枠：ベースライン、16、20、24週
網状赤血球パーセンテージのベースラインからの変化を要約した。 網状赤血球レベルは、造血活性のマーカーです。 提示されたデータは、16、20、および 24 週にわたって平均化されたベースラインからの変化の値を表します。 ベースラインは、無作為化され投与されていない参加者の無作為化前、または無作為化され投与された参加者の研究治療開始前の45（42 + 3）日以内のすべてのスクリーニング評価の平均として定義されました。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、16、20、24週
24週目のピルビン酸キナーゼ欠乏日記（PKDD）スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、24週目
PKDD は、成人の PK 欠乏症に関連する主要な徴候と症状の 7 項目の患者報告アウトカム (PRO) 測定値です。 参加者は、当日の PK 欠乏症の症状の経験を評価します。 症状には、疲労感、黄疸、骨の痛み、息切れ、およびエネルギーレベルに関連するものが含まれます. スコアは 25 ～ 76 の範囲で、スコアが高いほど疾病負荷が高いことを示します。 PKDD 週間スコアのベースラインからの変化を評価しました。 ベースラインからの負の変化は、疾患負荷が低いことを示します。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、24週目
24週目のピルビン酸キナーゼ欠乏影響評価（PKDIA）スコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、24週目
PKDIA は、12 項目の患者報告アウトカム (PRO) 測定値であり、PK 欠乏症が日常生活の活動に与える一般的な影響を表しています。 参加者は、PK 欠乏症が過去 7 日間で人間関係への影響を含む日常生活の側面にどのように影響したかを評価します。知覚された外観;仕事のパフォーマンス;余暇、社会的、精神的、身体的活動。 スコアの範囲は 30 ～ 76 で、スコアが高いほど疾病負荷が高いことを示します。 PKDIA スコアのベースラインからの変化を評価しました。 ベースラインからの負の変化は、疾患負荷が低いことを示します。 プロトコルで事前に指定されているように、このアウトカム測定のデータは、アクティブアームとプラセボアームの間で要約されています (AG-348 5 mg、20 mg、および 50 mg アームが分析され、プラセボと比較して一緒に報告されます)。
ベースライン、24週目
有害事象のある参加者の割合
時間枠：インフォームド コンセント フォームへの署名からフォローアップを含む研究の終了まで (197 日目まで)
AE とは、医薬品を投与された参加者または臨床調査対象者における不都合な医学的事象であり、必ずしも治験治療と因果関係があるとは限りません。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (例えば、異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。
インフォームド コンセント フォームへの署名からフォローアップを含む研究の終了まで (197 日目まで)
12 週目の AG-348 の時間 0 から最後の定量化可能な濃度 [AUC(0-last)] までの曲線下面積
時間枠：投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
AG-348 の最大血漿濃度 (Cmax)
時間枠：投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
AG-348 の Cmax までの時間 (Tmax)
時間枠：投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
AG-348 の測定可能な濃度が持続するまでの時間 (Tlast)
時間枠：投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
投与前、85日目（12週目）の投与後30分および1、2、4、8時間
有害事象（のぼせ）と AG-348 濃度および関連する AG-348 薬物動態パラメータの暴露反応関係
時間枠：ミタピバットの初回投与から研究終了まで、フォローアップを含む（197日目まで）
暴露反応モデルに基づく、ミタピバット BID 5、20、および 50 mg の用量ですべてのグレードのホットフラッシュを経験する確率の予測。
ミタピバットの初回投与から研究終了まで、フォローアップを含む（197日目まで）
安全性パラメーター (男性被験者の性ホルモン) と AG-348 濃度および関連する AG-348 薬物動態パラメーターとの間の暴露反応関係
時間枠：ベースライン、24週目
男性参加者におけるミタピバット BID 5、20、および 50 mg の用量での性ホルモン測定値 (総テストステロン、遊離テストステロン、およびエストロン) の 24 週目のベースラインからの予測変化率。
ベースライン、24週目

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
特別な関心のある有害事象（AESI）のある参加者の割合
時間枠：最終投与から4週間後まで（約31週目）
AE とは、医薬品を投与された参加者または臨床調査対象者における不都合な医学的事象であり、必ずしも治験治療と因果関係があるとは限りません。 したがって、AE は、医薬品に関連すると考えられるかどうかにかかわらず、医薬品の使用に一時的に関連する好ましくない意図しない徴候 (例えば、異常な検査所見を含む)、症状、または疾患である可能性があります。 AESI は、深刻な場合とそうでない場合があります。
最終投与から4週間後まで（約31週目）
24週目の骨密度Zスコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、24週目
ベースライン、24週目
24週目の骨密度Tスコアのベースラインからの変化
時間枠：ベースライン、24週目
ベースライン、24週目

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Agios Pharmaceuticals, Inc.

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2018年8月9日

一次修了 (実際)

2020年10月9日

研究の完了 (実際)

2020年10月9日

試験登録日

最初に提出

2018年5月24日

QC基準を満たした最初の提出物

2018年6月5日

最初の投稿 (実際)

2018年6月7日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2022年5月24日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2022年5月20日

最終確認日

2022年5月1日

詳しくは

本研究に関する用語

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • AG348-C-006

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

はい

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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