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CD19 および CD20 を標的とするタンデム CAR T 細胞による再発性および/または難治性 AQP4-IgG 血清陽性 NMOSD の治療

2019年9月17日 更新者：Wei Shihui、Chinese PLA General Hospital

再発性および/または難治性 AQP4-IgG 血清陽性神経脊髄炎視神経スペクトラム障害 (NMOSD) における CD19/CD20 tanCAR T 細胞の臨床研究

CAR-T 療法が提案され、最近ではがん治療に使用されています。 急性リンパ芽球性白血病の初期段階の臨床試験の後、有望な寛解率が認められています。 ただし、CAR-T 療法が自己免疫疾患に使用されることはほとんどありません。 研究者は、全身性エリテマトーデス (SLE) の治療にのみ使用します。 視神経脊髄炎スペクトラム障害 (NMOSD) は、視神経脊髄炎 (NMO) を含み、中枢神経系の炎症性疾患のグループであり、主に視神経と脊髄に関与する免疫介在性脱髄と軸索損傷のエピソードを特徴とします。 NMO は、B 細胞から形質細胞への分化によってのみ産生される抗アクアポリン 4 (AQP4) 抗体の存在によって特徴付けられます。 これらの抗 AQP4 抗体は病原性である可能性があるため、AQP4 を認識する B 細胞も疾患プロセスに直接関与している可能性があります。 B 細胞は、NMO において強力な抗原提示細胞としての役割も果たします。 NMOは再発率が高く、予後が悪いという特徴があります。 従来の治療オプションでは、NMOSD はコルチコステロイドと免疫抑制剤の免疫抑制剤 (例えば、 アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、リツキシマブ)。 しかし、これらの薬で NMOSD を完全に治すことはほとんどできませんでした。 そして今、キメラ抗原受容体改変 T 細胞注入は、これらの問題を解決するための有効な治療法となる可能性があります。 NMOSD で CAR-T 療法を使用する理論的根拠は、NMOSD の病態生理学における B 細胞、抗体産生、および形質細胞の既知の役割に基づいています。 NMO における B 細胞の重要性を示す最も強力な証拠は、抗 CD20 モノクローナル抗体であるリツキシマブによる B 細胞枯渇の研究から得られます。 新たな証拠は、再発時に末梢B細胞が活性化され、形質芽細胞の抗AQP4抗体スパイクが産生されることを示しています。 研究者は、tanCART19/20 を注入して B 細胞を完全に枯渇させます。 この研究の目的は、NMOSD の治療におけるこの tanCART19/20 の安全性と有効性を評価することです。

調査の概要

状態

引きこもった

条件

介入・治療

詳細な説明

この研究は、抗 CD19/20 CAR T 細胞の安全性と、AQP4-IgG 血清陽性 NMOSD 患者の治療における有効性を評価するために実施されています。

主な目的:

I. NMOSD患者の治療におけるtanCART-19/20細胞の安全性を評価すること。 Ⅱ． tanCART-19/20 細胞の in vivo 生存期間を決定します。

副次的な目的:

I. NMOSD患者の治療におけるtanCART-19/20細胞の有効性を評価すること。

Ⅱ． 副次評価項目は、年間再発率 (ARR)、拡張障害ステータス スケール スコア (EDDS)、最高矯正視力 (Log MAR)、スペクトル領域光コヒーレンストモグラフィ (SD-OCT)、フラッシュ視覚誘発電位 (FVEP)、および免疫学的評価。

概要: 患者は、容認できない毒性がない状態で、抗 CD19/20-CAR (CD137 および CD3 ゼータ シグナル伝達ドメインと結合) ベクター形質導入自己 T 細胞を 0 日目に受け取ります。 注入用量は 1E5-2E6 CAR 陽性 T 細胞/kg であり、用量漸増法は従来の 3+3 設計に従います (3 つの用量群: 1-2E5、3-6E5、1-2E6 CAR-T 細胞)。

研究治療の完了後、患者は 6 か月間、6 か月ごとに 2 年間、その後は 1 年ごとに 3 年間集中的に追跡されます。

研究の種類

介入

段階

  • フェーズ 1

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • 中国
    • Beijing
      • Beijing、Beijing、中国、100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

8年～71年 (子、大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  1. 視神経脊髄炎スペクトラム障害（NMOSD）患者の臨床診断。
  2. -細胞ベースのアッセイによりAQP4-IgG血清陽性の患者。
  3. 免疫抑制剤（アザチオプリンまたはミコフェノール酸モフェチルまたはリツキシマブ）を組み合わせたコルチコステロイド治療を受けている患者は、依然として再発しています。
  4. -過去12か月間に少なくとも2回の再発または過去24か月間に3回の再発の臨床的証拠 スクリーニング前の12か月間に少なくとも1回の再発。
  5. 最高矯正視力(BCVA)
  6. 正常な骨髄予備機能: 好中球 > 1,500/mm3、ヘモグロビン > 10g/dL、血小板数 > 100,000/mm3。
  7. 正常な肝臓および腎臓機能: クレアチニン < 2.5 mg/dl、ALT (アラニンアミノトランスフェラーゼ)/AST (アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ) < 3x 通常、ビリルビン < 2.0 mg/dl。
  8. tanCART19/20 細胞のテスト拡張に成功。
  9. アフェレーシスのための適切な静脈アクセス、および白血球アフェレーシスのその他の禁忌。
  10. 自発的なインフォームドコンセントが与えられます。

除外基準:

  1. -妊娠中または授乳中の女性（胎児に対するこの治療の安全性は不明です。生殖能力のある女性の研究参加者は、注入前48時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません）。
  2. -制御されていない重篤な疾患（制御されていない活動性感染、活動性B型肝炎またはC型肝炎感染、HIV感染、不安定狭心症、うっ血性心不全、重篤な不整脈を含むがこれらに限定されない）。
  3. -過去2週間の全身ステロイドまたは免疫抑制剤の同時使用。
  4. スクリーニング中の実行可能性評価では、標的リンパ球の形質導入が 30% 未満であるか、CD3/CD137 共刺激に対する応答が不十分 (5 倍未満) であることが示されています。
  5. -生物療法医によって判断されたCAR-T療法に適していないその他の患者。

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：なし
  • 介入モデル：単一グループの割り当て
  • マスキング：なし（オープンラベル）

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
実験的：コルチコステロイド & tanCART19/20
急性炎症を軽減するための高用量 IV メチルプレドニゾロンの 12 日間、抗 CD19/20-CAR レトロウイルスベクターで形質導入された自己由来 T 細胞を 1 回だけ注入します。
生物学的：コルチコステロイド & tanCART19/20
抗CD19 / 20 CAR T細胞注入前の12日間の高用量IVメチルプレドニゾロン（1000mg×3日、500mg×3日、240mg×3日、120mg×3日）。 用量は、1E5~2E6 抗 CD19/20-CAR 陽性 T 細胞です。 細胞注入プロセスは 30 分間続く場合があります。

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
研究関連の有害事象の発生
時間枠：ベースラインから 12 か月後まで
>=グレード3の兆候/症状、実験室毒性、および研究治療に関連する可能性がある、可能性が高い、または確実に関連する臨床イベントとして定義されます。
ベースラインから 12 か月後まで

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
NMOSD 攻撃の年間再発率 (ARR)
時間枠：ベースライン、12 か月
最初の CAR-T 投与前と 1 年後の年間再発率を比較します。
ベースライン、12 か月
拡張障害ステータス スケール (EDDS) スコアの変化
時間枠：ベースライン、12 か月
EDSS は、0 (正常な神経学的検査) から 10 (死亡) までの 0.5 点刻みの序数の臨床評価スケールです。
ベースライン、12 か月
最高矯正視力の変化 (Log MAR)
時間枠：ベースライン、12 か月
スネレンテストチャートによる視力評価。
ベースライン、12 か月
乳頭周囲網膜神経線維層（pRNFL）の変化
時間枠：ベースライン、12 か月
最初のCAR-T投与前と1年後のpRNFLを比較。
ベースライン、12 か月
黄斑神経節細胞内網状層 (mGCIPL) の変化
時間枠：ベースライン、12 か月
CAR-Tの初回投与前と1年後のmGCIPLの比較。
ベースライン、12 か月
フラッシュ視覚誘発電位（FVEP）の変化
時間枠：ベースライン、12 か月
CAR-Tの初回投与前と1年後のFVEPを比較。
ベースライン、12 か月

その他の成果指標

結果測定
メジャーの説明
時間枠
tanCART19/20の生体内存在
時間枠：ベースライン、12 か月
全血の RT-PCR (逆転写ポリメラーゼ連鎖反応) 分析を使用して、tanCART-19/20 TCR (T 細胞受容体) zeta:CD137 および TCR zeta 細胞の経時的な生存を検出および定量化します。
ベースライン、12 か月
血清免疫グロブリンの測定
時間枠：ベースライン、12 か月
CAR-T の初回投与前と 1 年後の血清 IgG レベルを比較します。
ベースライン、12 か月
血清AQP4抗体の測定
時間枠：ベースライン、12 か月
最初の CAR-T 投与前と 1 年後の血清 AQP4-ab 力価を比較します。
ベースライン、12 か月
血清サイトカインの測定
時間枠：ベースライン、12 か月
CAR-T の初回投与前と 1 年後の血清サイトカインを比較します。
ベースライン、12 か月
末梢血 B 細胞サブセットのカウント
時間枠：ベースライン、12 か月
最初の CAR-T 投与前と 1 年後の末梢血 B 細胞を比較します。
ベースライン、12 か月

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

スポンサー

Chinese PLA General Hospital

捜査官

  • スタディディレクター：Quangang Xu, PhD、Chinese PLA General Hospital
  • 主任研究者：Huanfen Zhou, PhD、Chinese PLA General Hospital

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (予想される)

2018年8月15日

一次修了 (予想される)

2019年8月15日

研究の完了 (予想される)

2020年8月15日

試験登録日

最初に提出

2018年6月29日

QC基準を満たした最初の提出物

2018年7月21日

最初の投稿 (実際)

2018年7月30日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2019年9月19日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2019年9月17日

最終確認日

2019年8月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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