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Traitement des NMOSD séropositifs AQP4-IgG en rechute et/ou réfractaires par des cellules CAR T en tandem ciblant CD19 et CD20

17 septembre 2019 mis à jour par: Wei Shihui, Chinese PLA General Hospital

Étude clinique des cellules CD19/CD20 tanCAR T dans les troubles du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) séropositifs AQP4-IgG récidivants et/ou réfractaires

La thérapie CAR-T a été proposée et a été récemment utilisée pour le traitement du cancer. Il a été salué pour ses taux de rémission prometteurs après des essais cliniques de stade précoce pour la leucémie aiguë lymphoblastique. Cependant, la thérapie CAR-T est rarement utilisée pour les maladies auto-immunes. Les chercheurs l'utilisent uniquement pour le traitement du lupus érythémateux disséminé (LES). Les troubles du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD), qui incluent la neuromyélite optique (NMO), sont un groupe de troubles inflammatoires du système nerveux central caractérisés par des épisodes de démyélinisation à médiation immunitaire et de lésions axonales impliquant principalement les nerfs optiques et la moelle épinière. La NMO se caractérise par la présence d'un anticorps anti-Aquaporine-4 (AQP4), qui ne peut être produit que par différenciation des lymphocytes B en plasmocytes. Étant donné que ces anticorps anti-AQP4 peuvent être pathogènes, les cellules B reconnaissant l'AQP4 peuvent également être directement impliquées dans le processus de la maladie. Les lymphocytes B jouent également un rôle de puissantes cellules présentatrices d'antigènes dans la NMO. La NMO présente les caractéristiques d'un taux de récidive élevé et d'un mauvais pronostic. Dans les options de traitement conventionnelles, la NMOSD pourrait être traitée avec des corticostéroïdes et des médicaments immunosuppresseurs immunosuppresseurs (par ex. azathioprine, mycophénolate mofétil, rituximab). Mais ces médicaments pouvaient à peine guérir complètement le NMOSD. Et maintenant, la perfusion de lymphocytes T modifiés par le récepteur d'antigène chimérique peut être un traitement efficace pour résoudre ces problèmes. La justification de l'utilisation de la thérapie CAR-T dans la NMOSD est basée sur les rôles connus des lymphocytes B, de la production d'anticorps et des plasmocytes dans la physiopathologie de la NMOSD. La preuve la plus solide de l'importance des lymphocytes B dans la NMO provient d'études sur la déplétion des lymphocytes B, le plus souvent avec l'anticorps monoclonal anti-CD20, le rituximab. De nouvelles preuves indiquent que les lymphocytes B périphériques sont activés lors d'une rechute et que les plasmablastes produisent des pics d'anticorps anti-AQP4. Les enquêteurs perfusent tanCART19/20 pour épuiser complètement les lymphocytes B. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de ce tanCART19/20 dans le traitement de la NMOSD.

Aperçu de l'étude

Statut

Retiré

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Cette étude est menée pour évaluer l'innocuité et l'efficacité des lymphocytes T CAR anti-CD19/20 dans le traitement des patients atteints de NMOSD séropositif pour l'AQP4-IgG.

OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité des cellules tanCART-19/20 dans le traitement des patients NMOSD. II. Déterminer la durée de survie in vivo des cellules tanCART-19/20.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Évaluer l'efficacité des cellules tanCART-19/20 dans le traitement des patients NMOSD.

II. Les critères de jugement secondaires : taux de rechute annuel (ARR), score sur l'échelle d'état d'invalidité élargie (EDDS), meilleure acuité visuelle corrigée (Log MAR), tomographie en cohérence optique dans le domaine spectral (SD-OCT), potentiel évoqué visuel instantané (FVEP) et Bilans immunologiques.

APERÇU : Les patients reçoivent des lymphocytes T autologues transduits par un vecteur anti-CD19/20-CAR (couplés aux domaines de signalisation CD137 et CD3 zêta) au jour 0 en l'absence de toxicité inacceptable. La dose de perfusion est de 1E5-2E6 cellules T CAR-positives/kg, et les méthodes d'escalade de dose obéissent à la conception traditionnelle 3+3 (trois groupes de doses : 1-2E5, 3-6E5, 1-2E6 cellules CAR-T).

Après la fin du traitement à l'étude, les patients sont suivis intensivement pendant 6 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans, puis annuellement pendant 3 ans.

Type d'étude

Interventionnel

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • Chine
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Chine, 100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

8 ans à 71 ans (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. Diagnostic clinique des patients atteints de troubles du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD).
  2. Patients séropositifs pour l'AQP4-IgG par dosage cellulaire.
  3. Les patients sous traitement corticoïde combiné immunosuppresseur (azathioprine ou mycophénolate mofétil ou rituximab) récidive encore.
  4. Preuve clinique d'au moins 2 rechutes au cours des 12 derniers mois ou 3 rechutes au cours des 24 derniers mois avec au moins 1 rechute au cours des 12 mois précédant le dépistage.
  5. Meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC)
  6. Fonction de réserve de moelle osseuse normale : neutrophiles > 1 500/mm3, hémoglobine > 10 g/dL, numération plaquettaire > 100 000/mm3.
  7. Fonction hépatique et rénale normale : Créatinine < 2,5 mg/dl, ALT (alanine aminotransférase)/AST (aspartate aminotransférase) < 3x la normale, Bilirubine < 2,0 mg/dl.
  8. Extension de test réussie des cellules tanCART19/20.
  9. Accès veineux adéquat pour l'aphérèse et aucune autre contre-indication à la leucaphérèse.
  10. Un consentement éclairé volontaire est donné.

Critère d'exclusion:

  1. Femmes enceintes ou allaitantes (l'innocuité de cette thérapie sur les enfants à naître n'est pas connue, les participantes à l'étude en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif effectué dans les 48 heures avant la perfusion).
  2. Toute maladie grave non contrôlée (y compris, mais sans s'y limiter, une infection active non contrôlée, une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C, une infection par le VIH, une angine de poitrine instable, une insuffisance cardiaque congestive, une arythmie grave).
  3. Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs au cours des deux dernières semaines.
  4. L'évaluation de la faisabilité lors du dépistage démontre une transduction < 30 % des lymphocytes cibles ou une expansion insuffisante (< 5 fois) en réponse à la costimulation CD3/CD137.
  5. Autres patients non éligibles à la thérapie CAR-T jugés par le médecin biothérapeute.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Corticoïdes & tanCART19/20
Douze jours de méthylprednisolone IV à haute dose pour réduire l'inflammation aiguë, puis perfuser une seule fois des lymphocytes T dérivés autologues transduits par un vecteur rétroviral anti-CD19/20-CAR.
Biologique: Corticoïdes & tanCART19/20
Douze jours de méthylprednisolone IV à haute dose (1000 mg × 3 jours, 500 mg × 3 jours, 240 mg × 3 jours, 120 mg × 3 jours) avant la perfusion de lymphocytes T anti-CD19/20 CAR. La dose est de 1E5 ~ 2E6 cellules T positives anti-CD19/20-CAR. Le processus d'infusion de cellules peut durer 30 min.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Apparition d'événements indésirables liés à l'étude
Délai: De la ligne de base à 12 mois après
défini comme des signes/symptômes de grade > 3, des toxicités de laboratoire et des événements cliniques qui sont possiblement, probablement ou définitivement liés au traitement à l'étude.
De la ligne de base à 12 mois après

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Taux de rechute annualisé (ARR) des attaques NMOSD
Délai: Base de référence, 12 mois
Comparez le taux de rechute annualisé avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Changement du score de l'échelle EDDS (Expanded Disability Status Scale)
Délai: Base de référence, 12 mois
L'EDSS est une échelle d'évaluation clinique ordinale allant de 0 (examen neurologique normal) à 10 (décès) par incréments d'un demi-point.
Base de référence, 12 mois
Modification de la meilleure acuité visuelle corrigée (Log MAR)
Délai: Base de référence, 12 mois
Évaluation de l'acuité visuelle à l'aide de la mire de Snellen.
Base de référence, 12 mois
Modification de la couche de fibres nerveuses rétiniennes péripapillaires (pRNFL)
Délai: Base de référence, 12 mois
PRNFL comparé avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Modification des couches plexiformes internes des cellules ganglionnaires maculaires (mGCIPL)
Délai: Base de référence, 12 mois
MGCIPL comparé avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Modification du potentiel évoqué visuel Flash (FVEP)
Délai: Base de référence, 12 mois
FVEP comparé avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois

Autres mesures de résultats

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
existence in vivo de tanCART19/20
Délai: Base de référence, 12 mois
L'analyse RT-PCR (réaction en chaîne par polymérase de transcription inverse) du sang total sera utilisée pour détecter et quantifier la survie des cellules tanCART-19/20 TCR (récepteur des lymphocytes T) zeta: CD137 et TCR zeta au fil du temps.
Base de référence, 12 mois
Détermination des immunoglobulines sériques
Délai: Base de référence, 12 mois
Comparez le niveau d'IgG sérique avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Détermination des anticorps sériques AQP4
Délai: Base de référence, 12 mois
Comparez les titres sériques d'AQP4-ab avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Détermination des cytokines sériques
Délai: Base de référence, 12 mois
Comparez les cytokines sériques avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois
Numération des sous-ensembles de cellules B du sang périphérique
Délai: Base de référence, 12 mois
Comparez les cellules B du sang périphérique avant et un an après l'administration initiale de CAR-T.
Base de référence, 12 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chinese PLA General Hospital

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Quangang Xu, PhD, Chinese PLA General Hospital
  • Chercheur principal: Huanfen Zhou, PhD, Chinese PLA General Hospital

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Anticipé)

15 août 2018

Achèvement primaire (Anticipé)

15 août 2019

Achèvement de l'étude (Anticipé)

15 août 2020

Dates d'inscription aux études

Première soumission

29 juin 2018

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

21 juillet 2018

Première publication (Réel)

30 juillet 2018

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

19 septembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

17 septembre 2019

Dernière vérification

1 août 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

Non

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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