Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Лечение рецидивирующего и/или рефрактерного AQP4-IgG серопозитивного NMOSD с помощью тандемных CAR Т-клеток, нацеленных на CD19 и CD20

17 сентября 2019 г. обновлено: Wei Shihui, Chinese PLA General Hospital

Клиническое исследование CD19/CD20 tanCAR T-клеток при рецидивирующем и/или рефрактерном AQP4-IgG серопозитивном нейромиелите зрительного спектра (NMOSD)

Была предложена терапия CAR-T, которая недавно использовалась для лечения рака. Он получил высокую оценку за многообещающие показатели ремиссии после клинических испытаний на ранней стадии острого лимфобластного лейкоза. Однако CAR-T-терапия редко используется при аутоиммунных заболеваниях. Исследователи используют его только для лечения системной красной волчанки (СКВ). Расстройства спектра оптиконейромиелита (НМОСД), которые включают оптиконейромиелит (НМО), представляют собой группу воспалительных заболеваний центральной нервной системы, характеризующихся эпизодами иммуноопосредованной демиелинизации и повреждениями аксонов, в основном с вовлечением зрительных нервов и спинного мозга. НМО характеризуется наличием антител против аквапорина-4 (AQP4), которые могут быть получены только путем дифференцировки В-клеток в плазматические клетки. Поскольку эти антитела против AQP4 могут быть патогенными, В-клетки, распознающие AQP4, также могут быть непосредственно вовлечены в патологический процесс. В-клетки также играют роль мощных антиген-презентирующих клеток в NMO. НМО характеризуется высокой частотой рецидивов и плохим прогнозом. В традиционных вариантах лечения NMOSD можно лечить кортикостероидами и иммунодепрессантами иммунодепрессантов (например, азатиоприн, микофенолата мофетил, ритуксимаб). Но эти препараты едва ли могли полностью вылечить NMOSD. И теперь инфузия Т-клеток, модифицированных химерным антигенным рецептором, может быть эффективным средством для решения этих проблем. Обоснование использования CAR-T терапии при NMOSD основано на известной роли B-клеток, продукции антител и плазматических клеток в патофизиологии NMOSD. Наиболее убедительные доказательства важности В-клеток в NMO получены в исследованиях истощения В-клеток, чаще всего с моноклональным антителом против CD20, ритуксимабом. Появляющиеся данные указывают на то, что периферические В-клетки активируются во время рецидива и всплесков продукции анти-AQP4-антител плазмобластами. Исследователи вводят tanCART19/20 для полного истощения В-клеток. Целью этого исследования является оценка безопасности и эффективности этого tanCART19/20 при лечении NMOSD.

Обзор исследования

Статус

Отозван

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование проводится для оценки безопасности и эффективности анти-CD19/20 CAR Т-клеток при лечении пациентов с AQP4-IgG серопозитивным NMOSD.

ОСНОВНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить безопасность клеток tanCART-19/20 при лечении пациентов с NMOSD. II. Определите продолжительность выживания in vivo клеток tanCART-19/20.

ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ:

I. Оценить эффективность клеток tanCART-19/20 при лечении пациентов с NMOSD.

II. Вторичные показатели исхода: ежегодная частота рецидивов (ARR), оценка по расширенной шкале статуса инвалидности (EDDS), максимально скорректированная острота зрения (Log MAR), спектральная оптическая когерентная томография (SD-OCT), кратковременный зрительно-вызванный потенциал (FVEP) и Иммунологические оценки.

ПЛАН: Пациенты получают анти-CD19/20-CAR (в сочетании с сигнальными доменами CD137 и CD3 дзета) трансдуцированные вектором аутологичные Т-клетки в день 0 при отсутствии неприемлемой токсичности. Инфузионная доза составляет 1E5-2E6 CAR-положительных Т-клеток/кг, а методы повышения дозы соответствуют традиционной схеме 3+3 (три группы доз: 1-2E5, 3-6E5, 1-2E6 CAR-T-клетки).

После завершения исследуемого лечения пациентов интенсивно наблюдают в течение 6 месяцев, каждые 6 месяцев в течение 2 лет и затем ежегодно в течение 3 лет.

Тип исследования

Интервенционный

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Китай
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Китай, 100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 10 лет до 73 года (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. Клиническая диагностика расстройств спектра оптиконевромиелита (НМОСД) у пациентов.
  2. Пациенты с серопозитивным AQP4-IgG при клеточном анализе.
  3. У пациентов, получающих лечение кортикостероидами в сочетании с иммунодепрессантами (азатиоприн или микофенолата мофетил или ритуксимаб), все еще рецидивы.
  4. Клинические данные о не менее 2 рецидивах за последние 12 месяцев или 3 рецидивах за последние 24 месяца и не менее 1 рецидива за 12 месяцев до скрининга.
  5. Лучшая корригированная острота зрения (BCVA)
  6. Нормальная резервная функция костного мозга: нейтрофилы > 1 500/мм3, гемоглобин > 10 г/дл, количество тромбоцитов > 100 000/мм3.
  7. Нормальная функция печени и почек: креатинин < 2,5 мг/дл, АЛТ (аланинаминотрансфераза)/АСТ (аспартатаминотрансфераза) < в 3 раза выше нормы, билирубин < 2,0 мг/дл.
  8. Успешное тестовое размножение клеток tanCART19/20.
  9. Адекватный венозный доступ для афереза ​​и отсутствие других противопоказаний к лейкаферезу.
  10. Дается добровольное информированное согласие.

Критерий исключения:

  1. Беременные или кормящие женщины (безопасность этой терапии для нерожденных детей неизвестна. Женщины-участницы исследования с репродуктивным потенциалом должны пройти отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 48 часов до инфузии).
  2. Любые серьезные, неконтролируемые заболевания (включая, помимо прочего, неконтролируемую активную инфекцию, активную инфекцию гепатита В или гепатита С, ВИЧ-инфекцию, нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность, серьезную аритмию).
  3. Одновременное использование системных стероидов или иммунодепрессантов в течение последних двух недель.
  4. Оценка осуществимости во время скрининга демонстрирует трансдукцию лимфоцитов-мишеней < 30% или недостаточную экспансию (< 5 раз) в ответ на костимуляцию CD3/CD137.
  5. Другие пациенты, которые не подходят для терапии CAR-T, оцениваются врачом-биотерапевтом.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Кортикостероиды и tanCART19/20
Двенадцать дней внутривенного введения высоких доз метилпреднизолона для уменьшения острого воспаления, затем однократная инфузия аутологичных Т-клеток, трансдуцированных ретровирусным вектором против CD19/20-CAR.
Биологический: Кортикостероиды и tanCART19/20
Двенадцать дней высоких доз метилпреднизолона внутривенно (1000 мг × 3 дня, 500 мг × 3 дня, 240 мг × 3 дня, 120 мг × 3 дня) перед инфузией анти-CD19/20 CAR Т-клеток. Доза составляет 1E5~2E6 анти-CD19/20-CAR положительных Т-клеток. Процесс инфузии клеток может длиться 30 мин.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Возникновение нежелательных явлений, связанных с исследованием
Временное ограничение: От исходного уровня до 12 месяцев после
определяется как признаки/симптомы >= степени 3, лабораторные проявления токсичности и клинические явления, которые возможно, вероятно или определенно связаны с исследуемым лечением.
От исходного уровня до 12 месяцев после

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Годовая частота рецидивов (ARR) атак NMOSD
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравните годовую частоту рецидивов до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Изменение балла по расширенной шкале статуса инвалидности (EDDS)
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
EDSS представляет собой порядковую шкалу клинической оценки от 0 (нормальное неврологическое обследование) до 10 (смерть) с шагом в полбалла.
Исходный уровень, 12 месяцев
Изменение остроты зрения с максимальной коррекцией (Log MAR)
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Оценка остроты зрения по таблице Снеллена.
Исходный уровень, 12 месяцев
Изменение слоя перипапиллярных нервных волокон сетчатки (pRNFL)
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравнивали pRNFL до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Изменение внутренних плексиформных слоев клеток макулярного ганглия (mGCIPL)
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравнили mGCIPL до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Изменение зрительно-вызываемого потенциала вспышки (ЗВВП)
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравнивали FVEP до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев

Другие показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
существование in vivo tanCART19/20
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) цельной крови будет использоваться для обнаружения и количественной оценки выживаемости клеток tanCART-19/20 TCR (T-клеточный рецептор) zeta:CD137 и TCR zeta с течением времени.
Исходный уровень, 12 месяцев
Определение сывороточных иммуноглобулинов
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравните уровень IgG в сыворотке до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Определение сывороточных антител к AQP4
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравните титры AQP4-ab в сыворотке до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Определение сывороточных цитокинов
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравните цитокины сыворотки до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев
Количество субпопуляций В-клеток периферической крови
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 месяцев
Сравните В-клетки периферической крови до и через год после первоначального введения CAR-T.
Исходный уровень, 12 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Chinese PLA General Hospital

Следователи

  • Директор по исследованиям: Quangang Xu, PhD, Chinese PLA General Hospital
  • Главный следователь: Huanfen Zhou, PhD, Chinese PLA General Hospital

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Ожидаемый)

15 августа 2018 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

15 августа 2019 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

15 августа 2020 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

29 июня 2018 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

21 июля 2018 г.

Первый опубликованный (Действительный)

30 июля 2018 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 сентября 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 сентября 2019 г.

Последняя проверка

1 августа 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Нет

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Кортикостероиды и tanCART19/20

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Lebanon

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться