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Behandlung von rezidiviertem und/oder refraktärem AQP4-IgG-seropositivem NMOSD durch Tandem-CAR-T-Zellen, die auf CD19 und CD20 abzielen

17. September 2019 aktualisiert von: Wei Shihui, Chinese PLA General Hospital

Klinische Studie zu CD19/CD20-tanCAR-T-Zellen bei rezidivierten und/oder refraktären AQP4-IgG-seropositiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

Die CAR-T-Therapie wurde vorgeschlagen und wurde kürzlich zur Krebsbehandlung eingesetzt. Es wurde für seine vielversprechenden Remissionsraten nach klinischen Studien im Frühstadium für akute lymphoblastische Leukämie gefeiert. Allerdings wird die CAR-T-Therapie selten bei Autoimmunerkrankungen eingesetzt. Forscher verwenden es nur zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE). Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD), zu denen die Neuromyelitis optica (NMO) gehört, sind eine Gruppe von entzündlichen Erkrankungen des Zentralnervensystems, die durch Episoden immunvermittelter Demyelinisierung und axonaler Schädigung gekennzeichnet sind, die hauptsächlich Sehnerven und Rückenmark betreffen. NMO ist durch das Vorhandensein eines Anti-Aquaporin-4 (AQP4)-Antikörpers gekennzeichnet, der nur durch Differenzierung von B-Zellen zu Plasmazellen produziert werden kann. Da diese Anti-AQP4-Antikörper pathogen sein können, können B-Zellen, die AQP4 erkennen, auch direkt am Krankheitsprozess beteiligt sein. B-Zellen spielen auch eine Rolle als potente Antigen-präsentierende Zellen bei NMO. NMO zeichnet sich durch eine hohe Rezidivrate und eine schlechte Prognose aus. In den konventionellen Behandlungsoptionen könnte NMOSD mit Kortikosteroiden und Immunsuppressiva (z. Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Rituximab). Aber diese Medikamente konnten NMOSD kaum vollständig heilen. Und jetzt könnte die Infusion von chimären Antigenrezeptoren modifizierter T-Zellen eine wirksame Behandlung sein, um diese Probleme zu lösen. Die Begründung für den Einsatz der CAR-T-Therapie bei NMOSD basiert auf der bekannten Rolle von B-Zellen, Antikörperproduktion und Plasmazellen in der Pathophysiologie von NMOSD. Der stärkste Beweis für die Bedeutung von B-Zellen bei NMO stammt aus Studien zur B-Zell-Depletion, am häufigsten mit dem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Rituximab. Neuere Hinweise deuten darauf hin, dass periphere B-Zellen während eines Rückfalls aktiviert werden und die Plasmablasten die Produktion von Anti-AQP4-Antikörpern ansteigen lassen. Die Forscher infundieren tanCART19/20, um B-Zellen vollständig zu depletieren. Der Zweck dieser Studie ist die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit dieses tanCART19/20 bei der Behandlung von NMOSD.

Studienübersicht

Status

Zurückgezogen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Diese Studie wird durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Anti-CD19/20-CAR-T-Zellen bei der Behandlung von Patienten mit AQP4-IgG-seropositiver NMOSD zu bewerten.

HAUPTZIELE:

I. Bewertung der Sicherheit der tanCART-19/20-Zellen bei der Behandlung von NMOSD-Patienten. II. Bestimmen Sie die Dauer des In-vivo-Überlebens von tanCART-19/20-Zellen.

SEKUNDÄRE ZIELE:

I. Bewertung der Wirksamkeit der tanCART-19/20-Zellen bei der Behandlung von NMOSD-Patienten.

II. Die sekundären Ergebnisparameter: Jährliche Schubrate (ARR), Expanded Disability Status Scale Score (EDDS), Best Corrected Visual Acuity (Log MAR), Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT), Flash Visual Evoked Potential (FVEP) und Immunologische Bewertungen.

ÜBERBLICK: Die Patienten erhalten Anti-CD19/20-CAR (gekoppelt mit CD137- und CD3-Zeta-Signaldomänen) vektortransduzierte autologe T-Zellen an den Tagen 0 ohne inakzeptable Toxizität. Die Infusionsdosis beträgt 1E5-2E6 CAR-positive T-Zellen/kg, und die Dosiseskalationsmethoden folgen dem traditionellen 3+3-Design (drei Dosisgruppen: 1-2E5, 3-6E5, 1-2E6 CAR-T-Zellen).

Nach Abschluss der Studienbehandlung werden die Patienten 6 Monate lang, 2 Jahre lang alle 6 Monate und danach 3 Jahre lang jährlich intensiv nachbeobachtet.

Studientyp

Interventionell

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

10 Jahre bis 73 Jahre (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. Klinische Diagnose von Patienten mit Neuromyelitis-Optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD).
  2. Patienten mit AQP4-IgG-seropositivem zellbasiertem Assay.
  3. Bei Patienten mit Kortikosteroidbehandlung kombiniert mit Immunsuppressiva (Azathioprin oder Mycophenolatmofetil oder Rituximab) treten dennoch Rezidive auf.
  4. Klinischer Nachweis von mindestens 2 Schüben in den letzten 12 Monaten oder 3 Schüben in den letzten 24 Monaten mit mindestens 1 Schub in den 12 Monaten vor dem Screening.
  5. Bestkorrigierte Sehschärfe (BCVA)
  6. Normale Reservefunktion des Knochenmarks: Neutrophile > 1.500/mm3, Hämoglobin > 10 g/dL, Thrombozytenzahl > 100.000/mm3.
  7. Normale Leber- und Nierenfunktion: Kreatinin < 2,5 mg/dl, ALT (Alaninaminotransferase)/AST (Aspartataminotransferase) < 3x normal, Bilirubin < 2,0 mg/dl.
  8. Erfolgreiche Testerweiterung von tanCART19/20 Zellen.
  9. Adäquater venöser Zugang für die Apherese und keine anderen Kontraindikationen für die Leukapherese.
  10. Eine freiwillige informierte Einwilligung wird erteilt.

Ausschlusskriterien:

  1. Schwangere oder stillende Frauen (Die Sicherheit dieser Therapie bei ungeborenen Kindern ist nicht bekannt. Bei weiblichen Studienteilnehmerinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 48 Stunden vor der Infusion ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest durchgeführt werden).
  2. Alle schweren, unkontrollierten Krankheiten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte aktive Infektion, aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion, HIV-Infektion, instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz, schwere Arrhythmie).
  3. Gleichzeitige Anwendung von systemischen Steroiden oder Immunsuppressiva in den letzten zwei Wochen.
  4. Die Machbarkeitsbewertung während des Screenings zeigt < 30 % Transduktion der Ziellymphozyten oder unzureichende Expansion (< 5-fach) als Reaktion auf die CD3/CD137-Kostimulation.
  5. Andere Patienten, die für die CAR-T-Therapie nicht geeignet sind, beurteilt durch den Arzt für Biotherapie.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Kortikosteroide & tanCART19/20
Zwölf Tage hochdosiertes i.v. Methylprednisolon zur Linderung akuter Entzündungen, dann nur einmalige Infusion von retroviralen Anti-CD19/20-CAR-Vektor-transduzierten autologen abgeleiteten T-Zellen.
Biologisch: Kortikosteroide & tanCART19/20
Zwölf Tage hochdosiertes intravenöses Methylprednisolon (1000 mg × 3 Tage, 500 mg × 3 Tage, 240 mg × 3 Tage, 120 mg × 3 Tage) vor der Anti-CD19/20-CAR-T-Zellen-Infusion. Die Dosis beträgt 1E5~2E6 Anti-CD19/20-CAR-positive T-Zellen. Der Zelleninfusionsprozess kann 30 Minuten dauern.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Auftreten von studienbezogenen unerwünschten Ereignissen
Zeitfenster: Von der Grundlinie bis 12 Monate danach
definiert als Anzeichen/Symptome >= Grad 3, Labortoxizitäten und klinische Ereignisse, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv mit der Studienbehandlung zusammenhängen.
Von der Grundlinie bis 12 Monate danach

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Annualisierte Rückfallrate (ARR) von NMOSD-Angriffen
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Vergleichen Sie die annualisierte Schubrate vor und ein Jahr nach der initialen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Änderung des EDDS-Scores (Expanded Disability Status Scale).
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Die EDSS ist eine ordinale klinische Bewertungsskala, die in Schritten von halben Punkten von 0 (normale neurologische Untersuchung) bis 10 (Tod) reicht.
Grundlinie, 12 Monate
Änderung der bestkorrigierten Sehschärfe (Log MAR)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Beurteilung der Sehschärfe anhand des Snellen-Testcharts.
Grundlinie, 12 Monate
Veränderung der peripapillären retinalen Nervenfaserschicht (pRNFL)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Verglichen wurde pRNFL vor und ein Jahr nach der initialen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Veränderung der inneren plexiformen Schichten der Makulaganglienzelle (mGCIPL)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Verglichen wurde mGCIPL vor und ein Jahr nach der initialen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Veränderung des visuell evozierten Flash-Potentials (FVEP)
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Verglichen wurde FVEP vor und ein Jahr nach der initialen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
In-vivo-Existenz von tanCART19/20
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Die RT-PCR-Analyse (Reverse Transcription Polymerase Chain Reaction) von Vollblut wird verwendet, um das Überleben von tanCART-19/20 TCR (T-Zell-Rezeptor) zeta:CD137 und TCR-Zeta-Zellen im Laufe der Zeit nachzuweisen und zu quantifizieren.
Grundlinie, 12 Monate
Bestimmung von Serum-Immunglobulinen
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Vergleichen Sie den Serum-IgG-Spiegel vor und ein Jahr nach der anfänglichen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Bestimmung von Serum-AQP4-Antikörpern
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Vergleichen Sie die Serum-AQP4-ab-Titer vor und ein Jahr nach der anfänglichen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Bestimmung von Serumzytokinen
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Vergleichen Sie Serumzytokine vor und ein Jahr nach der anfänglichen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate
Anzahl der B-Zell-Untergruppen des peripheren Bluts
Zeitfenster: Grundlinie, 12 Monate
Vergleichen Sie periphere Blut-B-Zellen vor und ein Jahr nach der anfänglichen CAR-T-Verabreichung.
Grundlinie, 12 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Ermittler

  • Studienleiter: Quangang Xu, PhD, Chinese PLA General Hospital
  • Hauptermittler: Huanfen Zhou, PhD, Chinese PLA General Hospital

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Voraussichtlich)

15. August 2018

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

15. August 2019

Studienabschluss (Voraussichtlich)

15. August 2020

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

29. Juni 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. Juli 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

30. Juli 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

19. September 2019

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

17. September 2019

Zuletzt verifiziert

1. August 2019

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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