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Tratamento de NMOSD soropositivo AQP4-IgG recidivante e/ou refratário por células T CAR em tandem direcionadas a CD19 e CD20

17 de setembro de 2019 atualizado por: Wei Shihui, Chinese PLA General Hospital

Estudo Clínico de Células T tanCAR CD19/CD20 em Distúrbios do Espectro Óptico de Neuromielite Óptica (NMOSD) Soropositivos AQP4-IgG Recidivantes e/ou Refratários

A terapia CAR-T foi proposta e recentemente usada para tratamento de câncer. Foi aclamado por suas taxas de remissão promissoras após ensaios clínicos em estágio inicial para leucemia linfoblástica aguda. No entanto, a terapia CAR-T raramente é usada para doenças autoimunes. Os pesquisadores o utilizam apenas para o tratamento do lúpus eritematoso sistêmico (LES). Os distúrbios do espectro da neuromielite óptica (NMOSD), que incluem a neuromielite óptica (NMO), são um grupo de distúrbios inflamatórios do sistema nervoso central caracterizados por episódios de desmielinização imunomediada e dano axonal envolvendo principalmente nervos ópticos e medula espinhal. A NMO é caracterizada pela presença de um anticorpo anti-Aquaporin-4 (AQP4), que só pode ser produzido pela diferenciação de células B em células plasmáticas. Como esses anticorpos anti-AQP4 podem ser patogênicos, as células B que reconhecem AQP4 também podem estar diretamente envolvidas no processo da doença. As células B também desempenham um papel como potentes células apresentadoras de antígenos na NMO. NMO tem as características de alta taxa de recorrência e mau prognóstico. Nas opções de tratamento convencionais, a NMOSD pode ser tratada com corticosteróides e drogas imunossupressoras imunossupressoras (p. azatioprina, micofenolato de mofetil, rituximab). Mas essas drogas mal conseguiam curar completamente o NMOSD. E agora, a infusão de células T modificadas por receptores quiméricos de antígenos pode ser um tratamento eficaz para resolver esses problemas. A justificativa para o uso da terapia CAR-T na NMOSD é baseada nos papéis conhecidos das células B, produção de anticorpos e células plasmáticas na fisiopatologia da NMOSD. A evidência mais forte da importância das células B na NMO vem de estudos de depleção de células B, mais comumente com anticorpo monoclonal anti-CD20, rituximabe. Evidências emergentes indicam que as células B periféricas são ativadas durante uma recaída e a produção de plasmablastos de picos de anticorpos anti-AQP4. Os investigadores infundem tanCART19/20 para esgotar completamente as células B. O objetivo deste estudo é avaliar a segurança e eficácia deste tanCART19/20 no tratamento de NMOSD.

Visão geral do estudo

Status

Retirado

Condições

Intervenção / Tratamento

Descrição detalhada

Este estudo está sendo conduzido para avaliar a segurança e a eficácia das células T CAR anti-CD19/20 no tratamento de pacientes com NMOSD soropositivo AQP4-IgG.

OBJETIVOS PRIMÁRIOS:

I. Avaliar a segurança das células tanCART-19/20 no tratamento de pacientes com NMOSD. II. Determine a duração da sobrevivência in vivo das células tanCART-19/20.

OBJETIVOS SECUNDÁRIOS:

I. Avaliar a eficácia das células tanCART-19/20 no tratamento de pacientes com NMOSD.

II. As medidas de desfecho secundário: taxa de recaída anual (ARR), pontuação da escala de status de incapacidade expandida (EDDS), melhor acuidade visual corrigida (Log MAR), tomografia de coerência óptica de domínio espectral (SD-OCT), potencial evocado visual de flash (FVEP) e Avaliações imunológicas.

ESBOÇO: Os pacientes recebem células T autólogas transduzidas por vetor anti-CD19/20-CAR (juntamente com domínios de sinalização CD137 e CD3 zeta) nos dias 0 na ausência de toxicidade inaceitável. A dose de infusão é de 1E5-2E6 células T CAR positivas/kg, e os métodos de escalonamento de dose obedecem ao design tradicional 3+3 (grupos de três doses: 1-2E5, 3-6E5, 1-2E6 células CAR-T).

Após a conclusão do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados intensivamente por 6 meses, a cada 6 meses por 2 anos e, posteriormente, anualmente por 3 anos.

Tipo de estudo

Intervencional

Estágio

  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • China
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, China, 100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

8 anos a 71 anos (Filho, Adulto, Adulto mais velho)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. Diagnóstico clínico de pacientes com distúrbios do espectro da neuromielite óptica (NMOSD).
  2. Pacientes com AQP4-IgG soropositivo por ensaio baseado em células.
  3. Pacientes em tratamento com corticosteróide imunossupressor combinado (azatioprina ou micofenolato de mofetil ou rituximabe) ainda recidiva.
  4. Evidência clínica de pelo menos 2 recaídas nos últimos 12 meses ou 3 recaídas nos últimos 24 meses com pelo menos 1 recaída nos 12 meses anteriores à Triagem.
  5. Melhor acuidade visual corrigida (BCVA)
  6. Função de reserva da medula óssea normal: neutrófilos >1 500/mm3, Hemoglobina > 10g/dL, Contagem de plaquetas > 100 000/mm3.
  7. Função hepática e renal normais: Creatinina < 2,5 mg/dl, ALT (alanina aminotransferase)/AST (aspartato aminotransferase) < 3x normal, Bilirrubina < 2,0 mg/dl.
  8. Expansão de teste bem-sucedida de células tanCART19/20.
  9. Acesso venoso adequado para aférese e sem outras contraindicações para leucaférese.
  10. O consentimento informado voluntário é dado.

Critério de exclusão:

  1. Mulheres grávidas ou lactantes (A segurança desta terapia em crianças não nascidas não é conhecida. As participantes do estudo do sexo feminino com potencial reprodutivo devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo realizado dentro de 48 horas antes da infusão).
  2. Quaisquer doenças graves e não controladas (incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa não controlada, infecção ativa por hepatite B ou hepatite C, infecção por HIV, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva, arritmia grave).
  3. Uso concomitante de esteróides sistêmicos ou imunossupressores nas últimas duas semanas.
  4. A avaliação de viabilidade durante a triagem demonstra < 30% de transdução de linfócitos alvo ou expansão insuficiente (< 5 vezes) em resposta à co-estimulação de CD3/CD137.
  5. Outros pacientes que não são adequados para a terapia CAR-T julgados pelo médico bioterapeuta.

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: Tratamento
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
  • Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Corticosteróides e tanCART19/20
Doze dias de alta dose de metilprednisolona IV para reduzir a inflamação aguda e, em seguida, infundir células T autólogas derivadas de vetores retrovirais anti-CD19/20-CAR apenas uma vez.
Biológico: Corticosteróides e tanCART19/20
Doze dias de alta dose de metilprednisolona IV (1000 mg × 3 dias, 500 mg × 3 dias, 240 mg × 3 dias, 120 mg × 3 dias) antes da infusão de células T CAR anti-CD19/20. A dose é 1E5~2E6 células T positivas anti-CD19/20-CAR. O processo de infusão de células pode durar 30 min.

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Ocorrência de eventos adversos relacionados ao estudo
Prazo: Desde o início até 12 meses após
definido como >= sinais/sintomas de Grau 3, toxicidades laboratoriais e eventos clínicos que são possivelmente, prováveis ​​ou definitivamente relacionados ao tratamento do estudo.
Desde o início até 12 meses após

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Taxa de recaída anualizada (ARR) de ataques NMOSD
Prazo: Linha de base, 12 meses
Compare a taxa de recidiva anualizada antes e um ano após a administração inicial do CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Mudança na Pontuação da Escala Expandida de Status de Incapacidade (EDDS)
Prazo: Linha de base, 12 meses
O EDSS é uma escala de classificação clínica ordinal que varia de 0 (exame neurológico normal) a 10 (morte) em incrementos de meio ponto.
Linha de base, 12 meses
Alteração na melhor acuidade visual corrigida (Log MAR)
Prazo: Linha de base, 12 meses
Avaliação da acuidade visual por meio da ficha do teste de Snellen.
Linha de base, 12 meses
Alteração na camada de fibras nervosas da retina peripapilar (pRNFL)
Prazo: Linha de base, 12 meses
Comparou pRNFL antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Alteração nas camadas plexiformes internas das células ganglionares maculares (mGCIPL)
Prazo: Linha de base, 12 meses
Comparou mGCIPL antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Alteração no Potencial Evocado Visual do Flash (FVEP)
Prazo: Linha de base, 12 meses
FVEP comparado antes e um ano após a administração inicial do CAR-T.
Linha de base, 12 meses

Outras medidas de resultado

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
existência in vivo de tanCART19/20
Prazo: Linha de base, 12 meses
A análise de RT-PCR (reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa) de sangue total será usada para detectar e quantificar a sobrevivência de células tanCART-19/20 TCR (receptor de células T) zeta:CD137 e TCR zeta ao longo do tempo.
Linha de base, 12 meses
Determinação de imunoglobulinas séricas
Prazo: Linha de base, 12 meses
Compare o nível sérico de IgG antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Determinação de anticorpos AQP4 séricos
Prazo: Linha de base, 12 meses
Compare os títulos séricos de AQP4-ab antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Determinação de citocinas séricas
Prazo: Linha de base, 12 meses
Compare as citocinas séricas antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses
Contagens de subconjuntos de células B do sangue periférico
Prazo: Linha de base, 12 meses
Compare as células B do sangue periférico antes e um ano após a administração inicial de CAR-T.
Linha de base, 12 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Chinese PLA General Hospital

Investigadores

  • Diretor de estudo: Quangang Xu, PhD, Chinese PLA General Hospital
  • Investigador principal: Huanfen Zhou, PhD, Chinese PLA General Hospital

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Antecipado)

15 de agosto de 2018

Conclusão Primária (Antecipado)

15 de agosto de 2019

Conclusão do estudo (Antecipado)

15 de agosto de 2020

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

29 de junho de 2018

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

21 de julho de 2018

Primeira postagem (Real)

30 de julho de 2018

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

19 de setembro de 2019

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

17 de setembro de 2019

Última verificação

1 de agosto de 2019

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

Plano para dados de participantes individuais (IPD)

Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?

Não

Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo

Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA

Não

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

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