Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Behandling af recidiverende og/eller refraktær AQP4-IgG seropositiv NMOSD med Tandem CAR T-celler rettet mod CD19 og CD20

17. september 2019 opdateret af: Wei Shihui, Chinese PLA General Hospital

Klinisk undersøgelse af CD19/CD20 tanCAR T-celler i recidiverende og/eller refraktære AQP4-IgG Seropositive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorders (NMOSD)

CAR-T-terapi blev foreslået og er for nylig blevet brugt til kræftbehandling. Det er blevet hyldet for dets lovende remissionsrater efter tidlige kliniske forsøg for akut lymfatisk leukæmi. CAR-T-terapi bruges dog sjældent til autoimmune sygdomme. Forskere bruger det kun til behandling af systemisk lupus erythematosus (SLE). Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD), der omfatter neuromyelitis optica (NMO), er en gruppe af inflammatoriske lidelser i centralnervesystemet karakteriseret ved episoder med immunmedieret demyelinisering og aksonal skade, der hovedsageligt involverer optiske nerver og rygmarv. NMO er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​et anti-Aquaporin-4 (AQP4) antistof, som kun kan produceres ved differentiering af B-celler til plasmaceller. Fordi disse anti-AQP4-antistoffer kan være patogene, kan B-celler, der genkender AQP4, også være direkte involveret i sygdomsprocessen. B-celler spiller også en rolle som potente antigenpræsenterende celler i NMO. NMO har karakteristika af høj recidivrate og dårlig prognose. I de konventionelle behandlingsmuligheder kunne NMOSD behandles med kortikosteroider og immunsuppressive lægemidler immunsuppressive (f.eks. azathioprin, mycophenolatmofetil, rituximab). Men disse lægemidler kunne knap fuldstændig helbrede NMOSD. Og nu er kimærisk antigenreceptormodificeret T-celleinfusion måske en effektiv behandling til at løse disse problemer. Begrundelsen for at bruge CAR-T-terapi ved NMOSD er baseret på de kendte roller af B-celler, antistofproduktion og plasmaceller i patofysiologien af ​​NMOSD. Det stærkeste bevis på vigtigheden af ​​B-celler i NMO kommer fra undersøgelser af B-celleudtømning, oftest med anti-CD20 monoklonalt antistof, rituximab. Nye beviser indikerer, at perifere B-celler aktiveres under et tilbagefald og plasmablastproduktion af anti-AQP4-antistofspidser. Efterforskerne infunderer tanCART19/20 for fuldstændigt at udtømme B-celler. Formålet med denne undersøgelse er at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​denne tanCART19/20 i behandlingen af ​​NMOSD.

Studieoversigt

Status

Trukket tilbage

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Denne undersøgelse udføres for at vurdere anti-CD19/20 CAR T-cellers sikkerhed og effektivitet ved behandling af patienter med AQP4-IgG seropositiv NMOSD.

PRIMÆRE MÅL:

I. At vurdere tanCART-19/20-cellernes sikkerhed ved behandling af NMOSD-patienter. II. Bestem varigheden af ​​in vivo-overlevelse af tanCART-19/20-celler.

SEKUNDÆRE MÅL:

I. At vurdere effektiviteten af ​​tanCART-19/20-cellerne til behandling af NMOSD-patienter.

II. De sekundære udfaldsmål: årlig tilbagefaldsrate (ARR), Expanded Disability Status Scale Score (EDDS), Bedst korrigeret synsskarphed (Log MAR), Spectral-Domain Optical Coherence Tomography (SD-OCT), Flash Visual Evoked Potential (FVEP) og Immunologiske vurderinger.

OVERSIGT: Patienter modtager anti-CD19/20-CAR (koblet med CD137 og CD3 zeta-signaldomæner) vektortransducerede autologe T-celler på dag 0 i fravær af uacceptabel toksicitet. Infusionsdosis er 1E5-2E6 CAR positive T-celler/kg, og dosiseskaleringsmetoder overholder det traditionelle 3+3-design (tre dosisgrupper: 1-2E5, 3-6E5, 1-2E6 CAR-T-celler).

Efter afsluttet undersøgelsesbehandling følges patienterne intensivt i 6 måneder, hver 6. måned i 2 år og derefter årligt i 3 år.

Undersøgelsestype

Interventionel

Fase

  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Kina
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Kina, 100853
        • People's Liberation of Army General Hospital (PLAGH)

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

8 år til 71 år (Barn, Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. Klinisk diagnose af neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) patienter.
  2. Patienter med AQP4-IgG seropositive ved cellebaseret assay.
  3. Patienter med kortikosteroidbehandling kombineret immunsuppressiv (azathioprin eller mycophenolatmofetil eller rituximab) får stadig tilbagefald.
  4. Klinisk evidens for mindst 2 tilbagefald inden for de sidste 12 måneder eller 3 tilbagefald inden for de sidste 24 måneder med mindst 1 tilbagefald i de 12 måneder forud for screeningen.
  5. Bedst korrigeret synsstyrke (BCVA)
  6. Normal knoglemarvsreservefunktion: neutrofiler > 1 500/mm3, hæmoglobin > 10 g/dL, blodpladetal > 100 000/mm3.
  7. Normal lever- og nyrefunktion: Kreatinin < 2,5 mg/dl, ALT (alaninaminotransferase)/AST (aspartataminotransferase) < 3x normal, Bilirubin < 2,0 mg/dl.
  8. Succesfuld testudvidelse af tanCART19/20-celler.
  9. Tilstrækkelig venøs adgang til aferese og ingen andre kontraindikationer for leukaferese.
  10. Der gives frivilligt informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

  1. Gravide eller ammende kvinder (Sikkerheden af ​​denne behandling på ufødte børn er ikke kendt. Kvindelige forsøgsdeltagere med reproduktionspotentiale skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest udført inden for 48 timer før infusion).
  2. Alle alvorlige, ukontrollerede sygdomme (herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret aktiv infektion, aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion, HIV-infektion, ustabil angina pectoris, kongestiv hjertesvigt, alvorlig arytmi).
  3. Samtidig brug af systemiske steroider eller immunsuppressiva inden for de sidste to uger.
  4. Gennemførlighedsvurdering under screening viser < 30 % transduktion af mållymfocytter eller utilstrækkelig ekspansion (< 5 gange) som respons på CD3/CD137-costimulering.
  5. Andre patienter, der ikke er egnede til CAR-T-terapi vurderet af bioterapilægen.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Kortikosteroider & tanCART19/20
Tolv dage med højdosis IV methylprednisolon for at reducere akut inflammation, infunder derefter anti-CD19/20-CAR retroviral vektor-transducerede autologe afledte T-celler kun én gang.
Biologisk: Kortikosteroider & tanCART19/20
Tolv dage med højdosis IV methylprednisolon (1000 mg × 3 dage, 500 mg × 3 dage, 240 mg × 3 dage, 120 mg × 3 dage) før infusion af anti-CD19/20 CAR T-celler. Dosis er 1E5~2E6 anti-CD19/20-CAR positive T-celler. Celleinfusionsprocessen kan vare i 30 min.

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Forekomst af undersøgelsesrelaterede bivirkninger
Tidsramme: Fra baseline til 12 måneder efter
defineret som >= Grad 3 tegn/symptomer, laboratorietoksiciteter og kliniske hændelser, der er muligvis, sandsynlige eller definitivt relateret til undersøgelsesbehandling.
Fra baseline til 12 måneder efter

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Annualiseret tilbagefaldsrate (ARR) af NMOSD-angreb
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlign den årlige tilbagefaldsrate før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder
Ændring i EDDS-score (Expand Disability Status Scale).
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
EDSS er en ordinær klinisk vurderingsskala, der spænder fra 0 (normal neurologisk undersøgelse) til 10 (død) i halve point-intervaller.
Baseline, 12 måneder
Ændring i bedste korrigerede synsstyrke (log MAR)
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Synsstyrkevurdering gennem Snellens testskema.
Baseline, 12 måneder
Ændring i peripapillær retinal nervefiberlag (pRNFL)
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlignet pRNFL før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder
Ændring i makulær ganglion celle-indre plexiforme lag (mGCIPL)
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlignet mGCIPL før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder
Ændring i Flash Visual Evoked Potential (FVEP)
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlignet FVEP før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder

Andre resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
in vivo eksistens af tanCART19/20
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
RT-PCR (revers transcription polymerase chain reaction) analyse af fuldblod vil blive brugt til at påvise og kvantificere overlevelse af tanCART-19/20 TCR (T-celle receptor) zeta:CD137 og TCR zeta celler over tid.
Baseline, 12 måneder
Bestemmelse af serumimmunoglobuliner
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlign serum IgG niveau før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder
Bestemmelse af serum AQP4 antistoffer
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlign serum AQP4-ab titere før og et år efter indledende CAR-T administration.
Baseline, 12 måneder
Bestemmelse af serumcytokiner
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlign serumcytokiner før og et år efter indledende CAR-T-administration.
Baseline, 12 måneder
Antal B-celler fra perifert blod
Tidsramme: Baseline, 12 måneder
Sammenlign B-celler fra perifert blod før og et år efter indledende CAR-T-administration.
Baseline, 12 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Chinese PLA General Hospital

Efterforskere

  • Studieleder: Quangang Xu, PhD, Chinese PLA General Hospital
  • Ledende efterforsker: Huanfen Zhou, PhD, Chinese PLA General Hospital

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Forventet)

15. august 2018

Primær færdiggørelse (Forventet)

15. august 2019

Studieafslutning (Forventet)

15. august 2020

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

29. juni 2018

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

21. juli 2018

Først opslået (Faktiske)

30. juli 2018

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

19. september 2019

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

17. september 2019

Sidst verificeret

1. august 2019

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • CHN-PLAGH-NO-S2018-002-02

Plan for individuelle deltagerdata (IPD)

Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?

Ingen

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner