ガーナのマラリア有病率に対する大規模な検査、治療、追跡の影響の判断 (DetI-MTTT)

背景 マラリアは、サハラ以南のアフリカの地域住民に深刻な負担を与え続けています。 人-ベクター接触の防止、断続的な予防療法、季節性マラリアの化学予防、発熱患者の TTT などの介入を拡大するために、いくつかの努力がなされてきました。 ただし、上記の介入を実施する前に、寄生虫の負荷を減らすために、集団全体の集団検査、治療、および追跡を対象とするために、まだ多くのことを行う必要があります. SMC はガーナの選択された地域に採用されていますが、MTTT を使用して、SMC などの介入を実施する前に、特定の人口の寄生虫の負荷を大幅に下げることができます。 他の場所では、予防接種プログラムに抗マラリア薬を組み込むことで、5 歳未満の子供の最初のマラリア発症を遅らせることができることが実証されています。 さらに、ガーナのコミュニティの子供たちの IPT は、特定のコミュニティの寄生虫負荷を 25% から 1% に減らすことが報告されています。 残る問題は、これをスケールアップできるかどうかです。 一定期間にカバーできるコミュニティの割合は? 大規模な MTTT を達成するには何が必要ですか? ガーナで進行中のパイロット研究では、2017 年 7 月から 2018 年 7 月までに、対象コミュニティで 75% 以上のカバレッジが達成され、無症候性寄生虫血症の有病率が 24% 減少しました。 この提案は、パイロット研究の結果を検証することを目的としています。

5 歳未満の子供のマラリアの負担を軽減することを目的とした介入を設計する場合、介入が実施される前に、MTTT を使用して一般集団から寄生虫を駆除することができます。 これは、5 歳未満の子供を対象とした介入にあまり含まれていない大人が、伝染を助長する貯蔵庫として機能する傾向があるためです。 医療サービスと適用範囲のレベルで人員が限られているという問題を解決するために、この研究では、ワクチン接種プログラム中に使用されるコミュニティ ヘルス ワーカー (CHW) の既存のネットワークを利用します。 コミュニティに居住する CHW は、コミュニティへの介入を実施し、費用を削減するためにマラリアの在宅管理を実施します。 RDT と ACT の在庫切れの問題を解決するために、携帯電話の SMS が使用されます。 毎月のモニタリングとボランティア。 ボランティアは、合併症のないマラリアを管理するための 2014 年ガーナ国立マラリア治療ガイドラインに基づいてトレーニングを受けます。

この研究は、パクロ準地区では、病院の記録で報告された有症状の症例よりも無症候性のマラリアの症例が多く、MTTT が特定のコミュニティで 2 年間にわたってマラリアの在宅管理と組み合わせて実施された場合、大きな割合を占めるという仮説を立てています。寄生虫の貯水池が一掃され、その結果、その地域でマラリアを事前に排除する可能性が開かれます。 また、プロセスを容易にするために、大規模なテスト、治療、および追跡のスケールアップに伴うボトルネックが文書化されることも意図されています。

過去 10 年間で、記録されたマラリア症例数は、2006 年に報告された 2 億 4,700 万件の症例で 881,000 人の死亡が報告されていましたが、2016 年には 2 億 1,600 万件、445,000 人の死亡が報告されました (WHO, 2009, 2010, 2016)。 これは主に、クロロキンに対して目撃された耐性に続いて ACT が導入されたこと、および長期持続性殺虫剤ネット (LLIN) の使用や妊娠中および子供における断続的な予防治療などの防除手段の数の増加によるものです。 報告された減少にもかかわらず、サハラ以南のアフリカは依然としてこの病気の最大の負担を負っており、死亡者の 90% が 5 歳未満の子供の死亡率の 75% 以上であると報告されています。

WHO の勧告に従って、ガーナはマラリア治療ガイドラインを変更し、アーテスネートとアモジアキンをクロロキンに代わる単純なマラリア治療の第一選択薬として採用しました。 2012 年までに、全国の病院の統計によると、マラリアは外来受診の 38.93% と入院の 38.80% の原因であることが明らかになりました。 ガーナでの研究では、アルテスネートとアモジアキンの組み合わせが患者からマラリア原虫を除去するのに効果的であるだけでなく、5 歳未満の子供の間欠的予防治療に使用した場合、この年齢層の原虫の 90% 以上を効果的に除去できることが実証されています。

さまざまな研究で、臨床的マラリアにかかるリスクが高い 5 歳未満の子供と学齢期の子供の両方で、無症候性マラリア原虫血症が非常に高いことが示されています。 無症候性寄生虫血症の高い発生率は、マラリア感染サイクルを促進する貯蔵庫として機能します。 非常に効果的なアルテミシニンベースの併用療法（ACT）で無症候性の個人や病気の患者の血液から寄生虫が除去された場合、最も効果的な蚊の媒介者でさえ、血の食事の後には何も伝染しません.

子供が 5 歳を超えて成長するにつれて、このグループのマラリアまたは寄生虫血症の有病率は、寄生虫に対する免疫の発達に続いて減少し始めます。 カメルーンでのマラリア入院の傾向に関する研究では、マラリア有病率の変動が 1 歳から 15 歳までの子供の変動を効果的に反映していることが示されました。 処理されたネットを使用して人間とベクターの接触を防ぐために多大な努力が払われていますが、そのようなプログラムがその計画の一部として大量の寄生虫駆除を統合する場合、これらのネットを使用することの利点は増幅される可能性があります.

過去 10 年間、アフリカのさまざまな地域で 5 歳未満の子供たちを対象に断続的な予防治療を使用して、マラリア集団治療の効果を評価するための協調的な取り組みが行われてきました。 ガーナでの縦断的研究では、IPTc とコミュニティ ワーカーによるマラリアの在宅管理を関連付けることで、アーテスネートとアモジアキンを使用している子供の寄生虫プールの 90% 以上を除去できることが実証されました。 研究集団におけるこの低レベルの寄生虫血症は、2 年間にわたって持続することがわかった。 この介入は5歳未満の子供のみを対象としていましたが、マラリアの有病率を減らし、結果としてマラリア撲滅への道を開くために、人口の間欠的な予防治療が果たすことができる潜在的な役割を明らかにしました. しかし、世帯の年配のメンバーはマラリア原虫に対してある程度の免疫を持っている可能性が高いため、IPTcによって寄生虫プールが減少するたびに寄生虫プールに燃料を補給する貯水池を表しています. したがって、断続的な予防治療が持続可能であるためには、各世帯のすべてのメンバーが大規模な検査、治療、追跡の対象となり、その結果、確認された症例の迅速な在宅治療が必要になります。 コミュニティ全体の IPT には膨大なリソースが必要であることを念頭に置いて、コミュニティ全体のマス スクリーニングを年に 1 回実施し、IPTc を在宅管理と組み合わせて定期的に実施することが提案されています。 これにより、取り組みがさらに強化される可能性があります。

過去 10 年間に急速に規模を拡大した予防的介入の実施により、マラリアの負担が合理的に減少しました。 研究シナリオを実装に変換する際の課題は膨大です。 医療制度への資金提供が減少している時代では、大規模な検査と治療の拡大を妨げるボトルネックを理解することが重要です。

この研究は、生後2か月以上の世帯員の間でマラリアのMTTTを実施し、無症候性寄生虫血症または臨床マラリアが確認されたすべての症例の標的治療を実施することにより、ガーナのパクロ地区における無症候性寄生虫血症を減らすことを目的としています。 介入は、24 か月で全人口を追跡することを目的としています。

主な目的：

ガーナのパクロ準地区における 15 歳未満の子供のマラリア有病率に対する大規模な検査、治療、および追跡の影響を判断すること。

特定の目的:

マラリア原虫血症の有病率に対するターゲットを絞った MTTT/在宅治療のスケールアップの効果を評価すること。

無熱の参加者における無症候性寄生虫血症の有病率を決定する

ガーナにおけるマラリアの大量検査、治療、追跡の拡大を妨げる課題を記録すること。

コミュニティに対する MTTT の費用便益分析を決定する

研究デザイン:

これは、パクロ地区の 9 つのコミュニティで 36 か月の枠内で実施される臨床介入研究です。 介入は、ベースラインとパイロット研究後の評価結果を比較するように設計されています。 介入はコミュニティ レベルで決定されます。 この研究への介入には、参加者をRDTでテストすること、ACTで陽性と判定された人の治療、およびフォローアップが含まれます。 調査チームは、2 年間の監視期間 (4 か月ごとに 1 回の介入/調査) にわたって 6 回の世帯介入と世帯調査を行います。 研究は 2 つのアームで実施されます。アーム 1 は介入コミュニティを構成し、アーム 2 はコントロール アーム コミュニティ (標準治療) を構成します (図 1)。

アーム 1 (介入アーム) には 7 つのコミュニティが含まれます。 熱性症例は、いつでも CHW によって検査および治療されます。

アーム 2 (コントロール アーム) には 2 つのコミュニティが含まれます: 集団スクリーニングと治療はベースライン時と評価時にのみ行われます。 熱性症例は、いつでも CHW によって検査および治療されます。

これにより、コントロール アームに偏りがなく、MTTT の影響を評価できます。 アーム 1 の結果はアーム 2 と比較されます。アーム 1 の参加者は 4 か月ごとにテストされ、陽性の場合は治療されますが、アーム 2 の参加者の場合、MTTT 演習はベースライン時と評価時にのみ実施されます (図 1)。 . コントロール コミュニティでの頻繁な調査によって導入される可能性のあるバイアスを回避するために、陽性のものを扱う義務があるため、アーム 2 の調査の数は 2 つに減らされます - ベースラインで 1 つ、評価で 1 つです。 アーム 2 で陽性が確認された患者は治療を受けますが、ベースラインと評価の有病率データは 20 か月間隔で収集されるため、これが研究に影響を与えることはないと考えられています (図 2)。 ただし、両腕の参加者はCHWによって監視されます。いつでも発熱した場合は、マラリア陽性が確認された場合に検査と治療が行われます。 最初の介入は、助成金の 6 か月目に予定されています。 後続の介入は 10、14、18、22 か月に予定されており、最後の介入は 26 か月に行われると推定されています。 CHW は、病院の最終データが収集される 30 か月目 (合計研究期間: 24 か月) まで、マラリアのコミュニティ管理を継続します。

この研究では、世帯調査は、i) 体温を測定し、すべての参加者のRDTをテストし、陽性と判定された人はACTで治療されます。ii) 熱性疾患の頻度と蚊帳の使用を評価するために介護者にアンケートを実施します。 iii) 子供の Hb 値を測定する

適切な実施を確保するために、CHW の監視訪問が毎月行われます。 毎月のモニタリング訪問中に、RDT と ACT の在庫が補充され、PI は CHW とミーティングを行い、何が行われたかを確認し、課題を文書化し、SOP の順守を確認します。

この研究ではテストに RDT を使用するため、RDT では低密度感染を検出できないことがわかっています。 これは、RDT によって見落とされた低密度寄生虫血症により、感染が再燃する可能性があることを意味します (Vásquez, Medina et al. 2018)。 この欠点にもかかわらず、RDT は依然として、費用対効果の高い方法で大規模な人口を処理するための最適な方法です。 実装中に直面する課題は、モニタリング中に文書化されます。 フォーカス グループ ディスカッション (FGD) と詳細なインタビューが組織され、コミュニティや利害関係者 (NMCP、ガーナ保健サービスの地域および地区ユニット、コミュニティなど) から追加情報が得られます。 FGD と詳細なインタビューは録音され、テープは廃棄されるまで 2 年間保管されます。 各 FDG は 1 時間続き、参加者は 7 ～ 15 人 (男性と女性の両方) です。 社会科学者と PI は、コミュニティ内の選択された場所で FDG と IDI を実施します。

方法論:

学習の場：

パクロは、ガーナ東部地域のアクワピム南地区保健局 (DHD) にある 5 つのサブ地区の 1 つです。 アクワピム南地区は半赤道気候地域にあり、年に 2 回の降雨シーズンがあり、平均降水量は 125cm から 200cm です。 最初の雨季は 5 月から 6 月に始まり、6 月に最も雨が多く、9 月から 10 月に 2 番目の雨季が始まります。 Ghana Statistical Service (GSS) によると、Akwapim South 地区の平均世帯数は 4.0 と推定され、1 軒または 1 軒のコンパウンドあたりの平均世帯数は 1.6 と推定されています。 パクロ地区の推定人口は 7,889 人で、東はアクワピム北地区に隣接しています。アイエンスアノ地区の北へ。 Nsawam Adoagyiri 自治体によって西へ。 この準地区は 22 のコミュニティで構成され、3 つの医療施設 (1 つのヘルス センターと 2 つのコミュニティ ベースの健康計画サービス (CHPS) コンパウンド) があります。 リソースが限られているため、この調査では 7 つの介入コミュニティのみが選択され、Abeasi Newsite、Fante Town、Zongo (Adjenase/Kweitey)、Piem/odumsisi、Adesa Latebibio、Sacchi/Tabankro、Odum Tokuro が含まれます。 地域の保健サービスと相談して、保健施設から半径 5 km 以内にある 7 つの介入コミュニティすべてが選択されました。 2 つのコントロール コミュニティ (Obosono と Ankwenso) は、このゾーンの外にありますが、近隣の 2 つの医療施設からサービスを受けています。 2014 年のマラリア原虫陽性率は 39.6% と推定されました。 2014 年には、妊娠 36 週の妊婦の貧血は 21% でした。

研究参加者:

首長と一般住民の意識を高めるためのコミュニティへの参入活動は、会議を通じて研究の開始時に実施されます。 世帯には一意の識別コードが与えられます。 世帯内の各個人には、特定の世帯およびコミュニティにリンクするコードが割り当てられます。 介入は、すべての世帯員を対象とします。 一次結果は、登録された15歳未満の子供全員のデータに基づいています。二次結果1に対する介入の効果は、各アームのすべてのコミュニティからランダムに選択された2か月から14歳までの子供のサブグループで観察されます-460人の子供サブグループの子供たちは、他のデータに加えて、貧血のレベルを評価するためにHb測定値を取得します。 副次的結果 2 に対する介入の効果は、15 歳未満のすべての子供で観察されます。 さらに、副次的アウトカム 3 および 4 に対する介入の効果は、すべての参加者で観察されます。 研究集団内で、無症候性寄生虫血症の有病率は、最初の年の終わりまでに20％、2年の終わりまでに10％低下するはずであるという仮説が立てられています. 同様に、貧血も同じ比率で低下するはずです。

サンプルサイズ：

この研究は、7 つの選択されたコミュニティ (介入群) からの 4500 人の参加者と、パクロ サブ地区の 2 つの対照コミュニティからの 1500 人と推定される全人口を登録することを目的としています。 ただし、15 歳未満の子供の貧血などの二次的転帰に対する介入の効果を測定するには、研究で 50% と予測されるマラリア有病率を決定するために、368 人の子供のサンプル (フォローアップのための損失の補正なし) が必要です。人口。 これは、95% の信頼度 (CI) と ±5% の精度 (e) を考慮して、n = N/(1+N(e^2)) である Yamane の式を使用して決定されました。 10% の追跡不能率と 10% の無回答率を仮定すると、サンプル サイズは、コミュニティ調査の (368/1-0.2) から計算される 460 人の子供に再調整されます。 コントロール アームでは、395 人の子供 (316/1-0.2) が募集されます。 サブグループ研究では、子供の世話をする人にアンケートが実施されます。 世帯の国勢調査に続いて、生後 2 か月から 14 歳までの子供は、2 か月から 11 か月、1 歳から 4 歳、5 歳から 10 歳、11 歳から 14 歳のさまざまな年齢グループに分けられます。 各年齢グループから、115 名の子供と 99 名の子供が、それぞれ介入群と対照群で無作為に選択されます。

家族のための断続的な予防治療。 研究チームは、マラリア原虫の存在について、選択されたコミュニティに住むすべての子供 (生後 2 か月から) と大人の集団検査 (RDT を使用) を実施します。 この研究では、ヒト血液中の熱帯熱マラリア原虫に特異的な高ヒスチジンタンパク質 II 抗原 (HRP-2 Ag) を検出する Ag P.f RDT (SD Bioline) が使用されます。 RDT は、WHO-FIND ロット テスト プログラムのサービスを使用する NMCP を通じて、ガーナ保健サービスから取得されます。 治療の失敗が報告された場合のフォローアップ研究を可能にするために、200ul (2 滴) の血液がろ紙に採取されます。 これは、PCR および ELISA を使用して特定の抗原に対する抗体レベルなどの免疫学的パラメーターを決定するために使用されます。 ただし、これはこの研究の一部ではありません。 マラリアが確認されたすべての参加者は、ガイドラインに従ってACTを使用して治療されます。 参加者が治療後 30 分以内に嘔吐した場合、それが繰り返されます。

ファローアップ：

CHW は、直接観察された治療 (DOT) を使用して、すべての陽性症例を直接治療します。 治療を受けたすべての症例は、治療後1、2、3、および7日目に訓練を受けたCHWによってフォローアップされ、有害事象が記録されます。

アンケート：

アンケートには、マラリアの治療、世帯員が実践している予防と制御対策、および治療を求める費用に関する質問が含まれます。 MTTT の認識された利点を判断するために、詳細なインタビューと FGD を通じて、コミュニティ メンバーから治療にアクセスするためのコストに関するデータが収集されます。

データ収集者のトレーニング 各コミュニティから 2 人のコミュニティ ヘルス ワーカー (CHW) が選ばれ、トレーニングを受けます。 トレーニングは、国のマラリア治療ガイドラインに焦点を当てます - RDT を使用したテスト、ACT による治療、フォローアップ、マラリアの在宅管理。

コミュニティ内の熱性マラリア疑い患者のタイムリーな治療:

ある MTTT の介入と次の介入の間に、訓練を受けたコミュニティ メンバーは、マラリアの徴候と症状を報告し、RDT を使用して寄生虫を保有していることが確認された子供と大人に迅速な在宅治療を提供します。 研究参加者との医療記録の追跡とリンクを可能にするために、コミュニティにサービスを提供する医療施設を訪問する必要があります。 仮説: コミュニティにおける寄生虫負荷の減少は、マラリア関連の相談の数の減少につながる可能性があります.

データ収集：

同意後、訓練を受けた CHW が指先から採血します。 すべての参加者は、RDTを使用してマラリア原虫の存在について検査され、陽性の症例は治療されます。 すべてのサンプルは NMIMR に保存されます。 サブグループの子供の貧血を検査するために、ヘモグロビンの濃度を決定するために携帯用自動 Hemocue 光度計が使用されます。 この研究における貧血は、Hb 値が 10g/dl 未満の場合と定義されています。 重度の貧血 (Hb が 7g/dl 未満) の子供は、医療施設に紹介されます。 プロジェクトの費用便益を決定するために、プロジェクト期間中の世帯レベルでのコミュニティへのプロジェクトの便益に関するデータが収集されます。 これには、世帯レベルでマラリアの症例を回避することによって節約された費用と、家族がマラリアに感染したときにケアを提供するために失われた時間から節約された費用が含まれます。 プロジェクトに参加することによって、その年に多数のマラリア症例が宣伝されたことを認識した場合、世帯は MTTT から恩恵を受けたと言われます。 世帯が宣伝したと認識する各マラリア症例に価値を置くために、治療にアクセスするための費用が決定されます。 データは、各マラリア症例を管理するために家族が負担するであろう費用について収集されます-輸送（C1）、診察（C2）、検査（C3）、および治療費（C4）、および活動時間で失われたと推定される総間接費。マラリア患者の介護の結果（C5）。 介護で失われる時間は、2004 年の Hutton と Haller の方法を使用して推定されます。 利益は、プロジェクト完了後 2 年間、年 5% の利率で計算されます。

データ管理と分析:

データを管理するためのデータベースが作成されます。 データは Epi-info に入力され、SPSS を使用して分析されます。 加入単位は世帯単位となります。 データは、データベースに入力される前に、最初に紙ベースの症例報告書 (CRF) に収集されます。 品質管理手段として、毎日、収集されたすべてのデータは研究助手によってクロスチェックされ、検証されます。 エラーや不十分な記録のためにデータが検証されない場合は、データ クエリ シートに記入し、関係者に返却してエラーを修正してから、翌日に作業を続けます。 エラーが修正されると、責任あるチーム メンバーがデータに署名し、データを検証するリサーチ アシスタントに転送します。 データが検証されると、NMIMR の統計ユニットに移動されます。 統計学者はデータを受け取り、クロスチェックを行います。 クエリの場合、データは修正のためにフィールド コーディネーターに返されます。 品質を保証するために、プロセスは毎月のスケジュールに従って綿密に監視されます。 データは NMIMR が所有しています。

倫理的配慮:

この研究の倫理的クリアランスは、NMIMR IBR および GHS-ERC から求められます。

プライバシーと機密保持 参加者から得られたすべての情報/サンプルは機密に保持され、第三者に公開されることはありません。 この情報は、NMIMR の疫学部門の安全な場所に保管されます。

安全への配慮:

この研究に関与する健康を脅かすリスクはありません。 以下の表は、潜在的なリスクと、この調査の枠組みの中でどのように軽減されるかを示しています。

結果の普及と出版 研究結果は、あらゆる段階で利害関係者 (コミュニティ、準地区、GHS の地区および地域事務所、NMCP、WHO 国事務所) と議論され、オープンアクセスの査読付きジャーナルで公開されます。 この研究から生成されたデータは、2 つの安全なデータベースに保存されます。 このプロジェクトのために NMIMR の情報技術 (IT) 部門で作成されたデータベース。そのパスワードは、IT 部門の責任者と PI だけが知っています。 この作業から得られたデータは、MTTT を実装するためのガイドラインを作成するという NMCP の決定を通知する際に使用されます。 この研究の影響は、地域コミュニティや首長とのダーバー、ラジオ/テレビのトークショー、ブログやツイッターによるソーシャルメディアの適切な使用を通じて、一般に伝えられます。

統計分析 患者のベースライン比較: 要約統計量 (カテゴリ変数の比率、および連続変数の分散または IQR を伴う平均または中央値) およびグラフを使用して、外れ値または異常な観察の存在を検出し、統計テストの仮定の妥当性を評価します。 . 参加者は、ベースラインの人口統計学的、臨床的および寄生虫学的特性に関して、2つの研究部門（介入コミュニティと対照コミュニティ）の間で比較されます。 連続変数に対する上記の比較の統計分析は、グラフ、t 検定 (または Wilcoxon 検定)、および ANOVA (または Kruskal-Wallis 検定) に基づきます。 カテゴリー変数は、カイ二乗検定を使用して比較されます。 すべての分析は、各アームの全集団に対して実行されます 主な目的: 主な目的の無症候性寄生虫血症の結果は、カイ二乗検定 (またはフィッシャーの正確な検定) とロジスティック回帰 (または条件付きロジスティック回帰) を使用して、経時的および介入アーム間で比較されます。 . 患者の年齢、ITN およびベースライン温度の使用など、潜在的な交絡因子の調整が考慮されます。 さらに、これらの結果は、傾向のコクラン アーミテージ テストを使用して経時的に比較されます。

副次的な目的: カイ二乗検定 (またはフィッシャーの正確検定) とロジスティック回帰 (または条件付きロジスティック回帰) を使用して、病院での症候性寄生虫血症と地域社会で取り上げられた症候性寄生虫症を経時的および介入群間で比較します。 子供の貧血の比較

FGDs と IDI からのデータは、INVIVO ver 12 を使用して分析されます。

費用便益分析は、次のように計算されます。

正味現在価値 (NPV) = すべての期待利益の ΣPV - すべての MTTT 関連コストの ΣPV

提案された作業の予想される影響

これは実施研究であると同時に、能力開発プロジェクトでもあります。 このプロジェクトの最も重要な目標は、マラリアの罹患率と死亡率を減らすためにMTTTをスケールアップすることの影響を評価することにより、研究を改善するために、研究者と地域医療従事者の学際的なチームのスキルを開発することです。

このプロジェクトは、サハラ以南のアフリカにおけるマラリアの大規模な検査、治療、追跡のためのエビデンスに基づくガイドラインの開発のためのベンチマークとして役立つことを意図しています。

品質保証

収集されたデータの品質を確保するために、20 人の地域医療従事者が訓練を受け、14 人がプロジェクトに選ばれます。 アンケートは事前にテストされ、修正が行われます。 収集されたすべてのデータは、フィールドで 2 人の担当者によってクロス チェックされます。 データの損失を避けるために、フィールドからのすべてのデータはデータ転送シートに記録され、データ管理ユニットに転送されます。 すべての ACT (AL) と RDT は、東部地域の医療店を通じて NMCP から調達されます。 行われたすべての調達の有効期限が確認されます。